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Lecture 9,(cellular immunity),第十二章 免疫应答概述 第十三章 细胞免疫应答,细胞免疫应答,Introduction Cell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, proliferation & differentiation Effector phase,Outline of the lecture,Introduction Cell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, proliferation & differentiation Effector phase,Outline of the lecture,机体受抗原刺激后,体内免疫细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。 免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，排除“非己”。,免 疫 应 答 (immune response,Ir),Types of Immune response,根据免疫应答特性分类 Innate immunity (Lecture 11) Adaptive immunity Cell-mediated immunity（Lecture 9） Humoral immunity（Lecture 10）,Types of Immune response,根据免疫应答是否能产生效应分类 正免疫应答 指成熟T细胞或B细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化成为效应细胞和记忆细胞，产生免疫效应物质，清除抗原的过程。例如抗感染免疫。 负免疫应答 指受到抗原刺激的成熟T细胞或B细胞停止在活化阶段，不发生增殖、分化，不产生效应细胞或效应分子的过程，也称为外周耐受。如自身耐受是负免疫应答的典型例子。（详见免疫耐受）,根据应答对机体的影响分类 正常应答（生理性免疫应答）：免疫保护 对非己抗原 正应答(排斥异己)：抗感染免疫 对自身抗原负应答（保护自身）：自身耐受 异常应答（病理性免疫应答）：免疫损伤 正应答过强超敏反应 正应答过弱免疫功能低下或缺陷 负应答终止自身免疫病,Types of Immune response,适应性免疫应答过程,淋巴细胞对抗原的识别阶段 淋巴细胞的活化、增殖和分化阶段 效应阶段,Basic process of immune response,Introduction Cell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation, proliferation & differentiation Effector phase,Outline of the lecture,Three phases,Antigen recognition T cell activation, proliferation & differentiation Effector phase,Cell-mediated immunity,Antigen recognition T cell activation, proliferation & differentiation Effector phase,Cell-mediated immunity,一、抗原识别阶段,1. APC对抗原的摄取： 吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用 2. APC对抗原的加工、处理和提呈: 外源性抗原:溶酶体途径/MHCIICD4+T细胞 内源性抗原:胞质溶胶途径/MHCICD8+T细胞 3. APC与T细胞的相互作用（淋巴结深皮质区) 非特异性识别与结合 抗原特异性识别与结合： 双识别:TCR-肽，TCR-MHC 共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI APC-T细胞共刺激分子对的结合：B7-CD28 免疫突触的形成,Y,Pinocytosis,Phagocytosis,Membrane Ig receptor mediated uptake,Ag captured by APC -吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用,Complement receptor mediated phagocytosis,Fc receptor mediated phagocytosis,opsonization,2、Antigen presentation,Exogenous /Endocytosed Pathway Endogenous /Cytosolic Pathways,Exogeneous Ag:APC/MHCIICD4+T cell Endogeneous Ag:APC/MHCICD8+T cell,外源性抗原,内源性抗原,3、The interaction between T and APC,1) non-specific: LFA-1, CD2 (on T cell),ICAM-1 LFA-3 (on APC),2) Specific: TCR,Peptide/MHC complex,Include: CD3、CD4、CD8,3) Costimulation: CD28/B7, CD2/LFA-3,4）T cell synapse formation,1) non-specific,2) Specific,3) Costimulation,4）T细胞突触（T cell synapse）,也称为免疫突触（immunological synapse），是指APC与T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞相互接触部位形成的一个特殊结构，由多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互接触部位。,T细胞免疫突触（T cell synapse）,免疫突触的功能,提高TCR与MHC/肽复合物相互作用的亲合力 促进与T信号转导相关分子的相互作用 促进T细胞发挥效应功能,二、T cell activation, proliferation & differentiation,CD4+T细胞的活化增殖分化 CD8+T细胞的活化增殖分化,T细胞充分活化需多种信号,T细胞活化的双信号： 抗原识别信号（第一信号） 协同刺激信号（第二信号） 细胞因子信号（第三信号）： 对T细胞充分激活及后续的增殖分化至关重要。,（一）CD4+T细胞的活化增殖分化,1、CD4+T细胞的活化 提呈抗原的是专职APC，摄取抗原后高表达B7等协同刺激分子,因此可有效辅助CD4+T细胞的活化。 （1）活化信号1 (抗原识别信号) * 双识别:TCR-肽/MHCII * 共受体:CD4-MHCII * CD3传递特异性抗原识别信号 （2）活化信号2 (协同刺激信号) * 如B7-CD28等黏附分子结合 （3）细胞因子(如IL-2等) * 也是T细胞充分活化重要条件,CD4+T的活化,CD4+T细胞的活化 抗原识别信号（第一信号） 协同刺激信号（第二信号） 细胞因子信号（第三信号）,T细胞活化信号转导,2、CD4+T cell proliferation and differentiation,IL-2+IL-2R,1. CD8+T细胞的活化 Th细胞非依赖性（直接活化） 由专职APC直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。 Th细胞依赖性（间接活化） 由非专职APC辅助激活CD8+T细胞，需要Th细胞辅助。 （1）Th细胞分泌IL-2辅助CTLp的激活 （2）Th表达CD40L辅助CTLp的激活,（二）CD8+T细胞的活化增殖和分化,直接活化（Th细胞非依赖性）,* 病毒感染的专职APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CD8+T，使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。,间接活化（Th细胞依赖性）,* 信号1作用的CD8+T细胞表达IL-2R，在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。在此情况下，IL-2的信号充当了第二信号。,间接活化（Th细胞依赖性）,* 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，使其表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。,2. CD8+T细胞的增殖和分化,双信号及细胞因子信号作用下，活化的CD8+T细胞发生增殖与分化，分化为CTL（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。 CTL通过与靶细胞的直接接触发挥效应。能杀伤带有特异性抗原肽-MHC复合物的靶细胞。,增殖分化为效应T细胞； 活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答； 活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。 - 活化诱导的细胞死亡（activation-induced cell death，AICD） - 被动细胞死亡（passive death）,（三）活化T细胞的转归,效应T细胞的生物学特征,* 合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素 * 表达多种膜分子 - CD40L提供B细胞活化第二信号（体液免疫）;活化M - FasL杀伤靶细胞（CTL免疫效应）；也可抑制T细胞过度活化（免疫调节） - CTLA-4抑制T细胞过度活化（免疫调节） - 高表达CD2和LFA-1增强 T细胞与靶细胞的亲和力 - CD45RA转变为CD45RO 使效应细胞对抗原刺激更敏感 *发挥效应时不再需要共刺激信号,活化T细胞表达的CD40L提供B细胞活化的第二信号,活化T细胞表达CD40L激活巨噬细胞 （ CD40L-CD40）,FasL导致活化T细胞的死亡,CTLA4 inhibits the activation of T cells CTLA4仅表达于活化的T细胞上,effector T cells can respond to their target cells without co-stimulation,记忆性T细胞的特性,记忆性T细胞（memory T cell, Tm）是指对抗原有特异性的记忆能力，寿命较长的T淋巴细胞。 Tm细胞与初始T细胞表达不同的CD45异构体，Tm细胞表达CD45RO，初始T细胞表达CD45RA。 免疫记忆细胞可产生更快、更强、更有效的再次免疫应答，原因是Tm细胞比初始T细胞更易被激活，相对较低浓度的抗原即可激活Tm细胞；与初始T细胞相比，Tm细胞的活化对协同刺激信号（如CD28/B7）的依赖性较低；Tm细胞活化后可分泌更多的细胞因子，且自身对细胞因子的敏感性更高。,T细胞活化后的死亡,CTL Th Th1 Th2 Th17,三、Effector function of T cells,特异性识别与结合阶段： -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 CTL的极化： TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布，以保证CTL细胞内的效应分子定向作用于靶细胞。 致死性打击阶段：两种方式 -穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素(perforin) 靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡 - FasL/Fas途径 介导靶细胞凋亡,（一）CTL介导的杀伤细胞效应,1、Interaction of T cells with their targets,2、CTL的极化与其颗粒的释放,3、致死性打击阶段,穿孔素/颗粒酶途径（细胞毒作用） 穿孔素(perforin) 靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡 FasL /Fas途径（诱导凋亡） 介导靶细胞凋亡,CTL杀伤靶细胞的两种方式,CTL诱导靶细胞的凋亡,CTL连续杀伤靶细胞,CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性,* Th1细胞对巨噬细胞的作用 -激活巨噬细胞： IFN-、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 * Th1细胞对T细胞的作用 产生IL-2，IFN-调节Th0向Th1分化；促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。 * Th1辅助B细胞产生调理性抗体 产生IFN-,调节B细胞Ig的类别转换，产生IgG。 * Th1对中性粒细胞的作用 产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。,（二）Th1细胞介导的细胞免疫效应,Effector functions of Th1 cells,CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答,外源性抗原,APC摄取、处理、提呈抗原,活化信号1,TCR/肽-MHC-II, CD4-MHC II,Th细胞活化增殖分化成Th1细胞,活化信号2,B7/CD28 协同刺激分子,活化巨噬细胞,静止巨噬细胞,分泌炎性因子,迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity，DTH）,活化APC释放 细胞因子（信号3）,趋化、激活淋巴细胞,促进白细胞的血管渗出,IL-12,分泌细胞因子IL-2，IFN-,（三）Th2的效应,Th2细胞能协助B细胞介导的体液免疫应答的发生。 表达CD40L分子 分泌多种细胞因子（IL-4、IL-5、IL-10等） Th2细胞也能通过分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。,Th2细胞辅助TD抗原诱导的体液免疫应答,（四）Th17的效应,Th17细胞分泌IL-17，刺激上皮