缓控制剂.ppt

口服缓、控释制剂,ORAL SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE PREPARATIONS,一、概述,1、定义 缓释制剂：释药缓慢，或先快后慢，非恒速，减少给药次数，释药速度符合一级或Higuchi方程，仍有一定峰谷 控释制剂：药物以受控形式恒速释放（释药速度符合零级或近零级）或定位释放，减少给药次数，具更平稳的血药浓度,2、发展意义 （1）减少服用次数，延长作用时间，提高病人顺应性 （2）平稳血药浓度，减少毒副作用 （3）增进疗效，使药物长期维持有效血浓，改善吸收,3、注意：不是所有药物都能或都有必要开发成缓控制剂 （1）剂量大于普通制剂 （2）成本增加 （3）剂量调节灵活性降低（增加规格） 若制成缓控制剂后，与普通制剂相比无显著优点者，不宜开发,4、发展 蜡丸作用缓和而持久，是最早的一种缓释制剂 国外：上世纪50年代末开始研制 60年代后期发展日益迅速 70年代以来，研制和生产取得很大突破 已上市的缓释和控释制剂达数百种 国内：80年代初开始研制 大多为进口或合资药厂的产品,品种：抗生素、抗心率失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药和激素等 剂型：缓释小丸、骨架型缓释片剂、包衣缓释片剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等,5、使用时注意事项 （1）服用方法 片剂：一般不可掰开使用 只有少数骨架型缓释片可以掰断使用，如盐酸曲马多缓释片，丙戊酸钠缓释片 胶囊：不能被拆分使用 勿嚼碎服用,（2）服用时间 一般宜空腹服药 胃内滞留给药系统宜非空腹 注意合理设计给药间隔，1224h/次,二、设计原理和方法,关键： 如何阻止药物从制剂中释放,1、溶出速度的控制 NoyesWhiteney方程： dc/dt=DKA(CS-C)/(Vh) D：扩散系数；K：分配系数；A：面积；CS：溶解度；V：介质体积；h：扩散层厚度 （1）制成难溶性酯：在分子中加入疏水性部分，降低CS （2）形成高分子复合物 （3）增大粒径 （4）阻滞溶出的骨架（可溶蚀、不溶蚀）,溶蚀与扩散、溶出结合 生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且本身也处于溶蚀状态，有缓控释作用,2、扩散速度的控制 通过扩散层厚度、孔隙来调节，通常包衣 （1）制备水不溶性衣膜 （2）多孔膜：（1）水溶性物质 （3）阻滞扩散的骨架 （4）增加粘度：多用于液体制剂,3、渗透压原理 开始：片芯中药物浓度为饱和浓度时，渗透压恒定，可达零级释放 后期：片芯中药物浓度不为饱和浓度时，渗透压逐渐下降，释药速度减慢 恒速释药量M与总药量M0之比为： M /M01CS/ 胃肠道中的离子不会渗透进半透膜，释药速度与pH无关，而半透膜厚度、孔径、孔率、片芯处方、释药小孔大小是成败关键,初级单室渗透泵片模式图,半透膜,含药层,渗透活性聚合物 （助推层）,释药孔,实例分析硝苯地平控释片（德国拜耳公司）,硝苯地平、羟丙甲基纤维素聚氧乙烯、氯化钠,聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素,4、降解速度的控制 所用材料均为生物可降解性的（PLA聚羟基乙酸乳酸CO2H2O） 机 物质降解过程即为药物释放过程，降解释药 理 药物自身扩散行为影响，扩散控释 开始时释药快，因为溶蚀扩散层较薄，随后速度减慢，达扩散溶蚀平衡时，速度恒定,5、离子交换控制 离子交换树脂（不溶解、不溶蚀、不降解），具有可交换的活性基团（季胺、胺基、硫酸根、磷酸根、磺酸根），可与H、OH结合并发生交换，在体内发生逆交换，取代下药物 只受到胃肠道中离子强度的影响，与pH无关 只有解离型药物，同时剂量较小者适用，可制备成片剂、胶囊剂或混悬剂,三、设计,1、药物的选择 理化、药理学、药效、毒理等做全面考察 （1）毒剧药物一般不考虑 （2）理化性质：S0，pKa，分配系数等 水溶性者：疏水性材料包衣 难溶性者：骨架型 特别难溶：固体分散技术骨架,（3）吸收部位：注意释药部位控制 （4）首过效应：太大者不宜 （5）t1/2：太大（蓄积）、太小者（剂量要求大，制备难）不宜，但有例外，如硝酸甘油（35min），非洛地平（23h）,2、设计目标 （1）生物利用度为普通制剂的80120 （2）波动系数小于普通制剂 （3）体内作用时间明显延长（12h或24h/次）,3、剂量 （1）药动学：先确定吸收模型，药动学参数，设计释放常数，但很难通过这些参数确定剂量，一般不用 （2）与普通制剂比较：原理为生物利用度为普通制剂的80120 34次/d，D/次，总剂量为D（34）/d 变成2次/d，总剂量/2/次 变成1次/d，总剂量/次 解决起效慢的问题：首剂量加服普通制剂或在处方设计时增加速效部分,4、剂型选择 片剂：膜包衣片，骨架片（溶胀型、不溶型、溶蚀型、生物降解型），多层片，渗透泵片，离子交换树脂片 胶囊：骨架颗粒，微丸 “多剂量型”，安全性、释药均匀性优于片剂，吸收均匀，维持时间长 口服液体缓控释：混悬剂，乳剂,（1）固体剂型 A.定速释放：药物在体内以一定速率释放，大大减少血浓波动，提高患者顺从性 目前已上市和正在研究的大多数缓控释制剂均属于此类,骨架型 扩散控释，符合一级过程 不溶性骨架：扩散 亲水凝胶骨架：主要类型，溶蚀扩散 蜡质骨架：磨蚀+扩散 混合材料骨架,薄膜包衣型：扩散控制 不溶衣 不溶衣致孔剂 渗透泵型：控释，迄今最为理想的口服缓控释（渗透压56倍，半透膜10100m，孔径100300m） 单室 双室：柔性聚合物膜，适合于难溶性或有配伍禁忌者,初级单室渗透泵片模式图,双药库隔膜式渗透泵制剂,释药孔,间隔膜,释药孔,半透膜,药库1,药库2,特点：隔膜将泵体分为两室，每室均含有药物和渗透活性质，每个 室均有一个释药孔，适用于两配伍有禁忌的难溶性药物,单药库隔膜式渗透泵制剂,半透膜,含药层,渗透活性聚合物（助推层）,释药孔,可推动的隔膜,特点：当此泵进入消化道，渗透活性室的渗透压升高推动隔膜，减少药库的体积，使药物经释药孔流出,拟渗透泵-流体压控释制剂,释药孔,不透性外壳,可压缩药物室,亲水胶聚合物,环形开口,特点：在体内通过环行空隙吸收消化液，引起亲水层膨胀产生流体压力，压缩药库将药液从释药孔输送出去。调节环形孔隙和亲水隔层膨胀剂可控制释药速率。,离子交换树脂型 缓控释固体分散体制剂 微球、微囊 包合物缓控制剂,B.定位释放：利用制剂的理化性质以及胃肠道局部pH值、酶，制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，使药物在胃肠道的特定部位释放，增强药物的生物活性，而在其他部位则降低活性 可改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药物在胃肠生理环境下失活；提高生物利用度；改善个体差异和胃肠运动造成的药物吸收不完全现象,胃内滞留给药 ：适用于主要在胃肠部吸收的药物，在胃中发挥作用的药物，在小肠或结肠中不稳定的药物，不被胃酸破坏的药物 胃内漂浮 胃内膨胀 生物粘附,结肠定位释药：适用于结肠疾病的治疗，提高蛋白质多肽类生物利用度 pH值控制 特殊酶、微生物降解控制 转运时间控制,口腔黏附制剂：主要其局部治疗作用，多为水凝胶骨架片，可减少肝脏首过效应，通过口腔毛细血管吸收，但停留时间不如胃肠道中的滞留时间，一般为4h左右，且易剥落,C.定时释放：根据生物时间节律特点释放需要量的药物，是在一个预定的时间后释放药物，用于治疗依赖生物节律的病症 它按人体生理治疗需要定时单次或多次释放药物，能避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生，从而提高患者治疗的顺应性,渗透泵机制 不溶性的胶囊囊身，半透性的胶囊囊帽，药装于囊身，渗透活性物质装入囊帽，囊身与囊帽间加不透水的刚性材料 渗透活性物质在水性环境中吸水，经一定时间后产生足够的渗透压，推动活塞并将装药的囊身推出，药物释放 利用该原理，将胶囊反复套接，可得到多次脉冲释药的控释系统,亲水凝胶溶胀产生的力 药物装于不溶性囊身中，胶囊径口有亲水凝胶制成的塞子，其外覆以一层可溶性的膜，水溶性膜遇水环境溶解，水凝胶塞溶胀，经一定时间与胶囊脱离，药物即从囊中释放出来 脉冲释药时间由塞子的大小和插入的深浅控制 包衣层控制释药时间 TES,目前定时释药主要用于治疗晚上或清晨发作的疾病，包括哮喘、心绞痛、高血压、胃溃疡、风湿性关节炎等 常与结肠定位释放技术结合： Pulsincap：服用后某一特定时间在结肠部位释放，它有一个水不溶性的胶囊体，在胶囊径口上有一个水溶性凝胶塞，肠溶性盖套在胶囊体上，肠溶性盖在小肠中溶解后，凝胶塞暴露、吸水溶胀产生一个药物释放的滞后时间，当胶囊体容不下溶胀了的凝胶塞时，凝胶塞从囊体中脱离，而将囊体中的药物释放出,（2）液体剂型 液体混悬或乳剂形式的控释制剂，分散的微粒是微囊、微球或乳滴，分散介质是水、糖浆或其他油性液体 美国Pennwalt制药公司的“Pennkinetic”专利技术(利用微粉化树脂包囊后分散在低浓度糖浆中，以混悬剂用药) 爱尔兰Elan制药公司的“Pharmzone”专利技术(利用药物微粉直接微囊化制备成干混悬剂，临用前加水分散成混悬剂服用) 美沙芬、可代因、苯丙醇胺、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的口服液体缓控释系统,口服控释混悬液(oral suspension controlled-release system, OSCRS)：分散微粒一般是微囊包衣的载药树脂，分散介质为去离子水 流动性好，适宜于较大剂量的药，便于服用，无药物苦味，便于分配剂量，对老幼尤为适合，药物在胃肠道内刺激性小，分布面积大而均匀，受胃排空影响小，离子交换及膜控释药很少受胃内容物、温度、胃肠道酶和pH的影响,一般将控释药物微粒混悬于液体介质中，药物会从微粒向介质中渗漏，使释药速率随贮存时间而发生变化 理想的控释混悬剂除了要保证良好的分散性外，关键是克服这种物理不稳定性 目前研究最为成熟而且已经上市的大多数为离子交换树脂控释混悬剂,首先将药物交换到树脂上，然后用微囊技术包上控制药物释放的膜，再混悬于由去离子水配制成的、有一定黏度和触变性的介质中 由于介质中没有离子存在，树脂上的药物不会被置换出来，从而保证混悬剂的释药行为不会因贮存时间而发生改变 口服后，胃肠道中的H+、Na+、K+、Cl-等内源性离子透进包衣膜交换出含药树脂上的药物离子。由于内源性离子量一般是恒定的，因此药物的释放也较为恒定，主要取决于包衣膜的性质、厚度及离子交换树脂的交联度 但长时间服用可能会造成消化系统离子环境紊乱，树脂交换容量不大，使得适用药物受到限制,非水介质混悬剂：水溶性药物一般在油性介质中溶解度很小，因此用药物不溶性的非水介质制备混悬剂，可阻止药物从微粒中渗出 将羟氨苄青霉素、美沙芬、氯化钾等制成控释微球，分散于食用的杏仁油、花生油或蓖麻油等非水介质中。与水介质混悬剂相比，其生物利用度提高，吸收好，个体差异小，药物吸收时间长 盐酸伪麻黄碱在水中溶解度很大，但在Neobee5油中不溶，将药物控释微球混悬于其中，6个月后，微球中药物含量无变化,干混悬剂：将药物制成缓控释微粒后，再与合适的分散、助悬、矫味等辅料混合，配成干混悬剂，服用前加水分散成稳定的混悬剂，可克服液体混悬剂药物渗漏问题 如果液体混悬剂药物存在化学不稳定性，或易结块，或释药速率随时间而变，均可考虑采用干混悬剂技术,甲基多巴：水溶性大，每日服用3次，每次250mg。将药物和缓控释材料溶于有机溶剂中，在搅拌状态下使溶剂蒸发，固体块粉碎过筛，得颗粒，与混悬用辅料如CMC-Na，蔗糖，柠檬酸混合，可制得满意的干混悬剂 布洛芬：味苦，刺激黏膜，而且剂量较大（有时可达800mg）。将其制成肠溶微囊，再与枸橼酸，蔗糖和其它辅料组成干混悬剂，在体内吸收迅速，在1h内药物吸收量显著大于速释膜包衣片，疗效满意 茶碱：使用EC制备茶碱微囊，再与蔗糖，增稠剂，表面活性剂和矫味剂等混合，服用前加入100ml水，搅拌后服用。口服后，血药浓度平稳，持续时间长，符合茶碱缓释制剂的药动学标准。特别适用于老人、儿童及吞咽困难的患者,水难溶性药物控释混悬剂：用离子交换树脂制备混悬剂主要适用于水溶的离子型药物，而不适用于难溶性药物，因为难溶性药物不能或很少被离子交换树脂结合或吸附 选择合适的不溶于水的高分子缓释阻滞材料，将难溶药物分散或包囊其中，制成微球，再混悬于适当的水性介质中，也可形成较稳定的控释混悬剂 由于药物的溶解性很小，微球材料又不溶于水，故药物很少向水介质中渗漏,作用部位胶凝化控释混悬剂：新型的茶碱控释混悬剂，以黄原胶、藻酸钠、明胶、角叉菜胶、或MC等为混悬介质，它在胃内环境下可从一般的液体形式变成半固体胶体状态，从而阻滞药物释放，