结核病治疗和方案调整.ppt

结核病的治疗方案及调整,北京市结核病胸部肿瘤研究所 首都医科大学附属北京胸科医院 马丽萍,化疗问世前的结核病治疗：1882年至1944年,休息：最大限度地保存生命力和营养，用以抵抗结核病的发展。 气候：干燥平和的气候、中等海拔 寒冷的新鲜空气 适当的饮食,肺结核治疗中的外科手术,萎陷疗法 人工气胸 气腹和膈神经麻痹 胸廓成形术 胸膜外气胸或充填术,前言,化学治疗是结核病治疗的基本疗法 结核病的有效控制与化疗药物的发明、化疗理论的进步密切相关 1944年：链霉素 1952年：异烟肼 1965年：利福平 短程化疗理论指导下初治肺结核的治愈率可达到95%,细菌学基础,Mitchson的菌群学说 宿主体内的结核分枝杆菌按生长代谢速度分为A、B、C、D四群。 A群为快速生长菌群，代谢旺盛，多存在于巨噬细胞以外的空洞或干酪病灶中，多数抗结核药物对其有效，其中异烟肼的作用最强，利福平次之 B菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群，吡嗪酰胺对该菌群最敏感，发挥作用最强 C菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群，利福平对该菌群的作用最佳 D菌群为完全休眠菌。,细菌学基础,1958年美国康乃尔（Cornell）大学医学院McDermott首先提出结核分枝杆菌的持留现象 ，揭示了结核病复发的细菌学基础，为结核病的化疗方案的制定及新药开发提供了理论支持。,细菌学基础：抗结核药物对结核分枝杆菌的影响,阻碍细胞壁的合成： 异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺 阻碍结核分枝杆菌蛋白质的合成： 氨基糖苷类和环型多肽类抗结核药 阻碍核糖核酸的合成： 利福平、乙胺丁醇,细菌学基础：抗结核药物对结核分枝杆菌的影响,干扰菌体代谢： 影响结核分枝杆菌氧的运输和传递：异烟肼(INH)、链霉素(SM)、吡嗪酰胺(PZA) 阻碍叶酸合成：对氨基水杨酸钠(PAS) 妨碍糖和脂肪的代谢：EMB,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：异烟肼,异烟肼（Isoniazid，INH，H） 药理作用及作用机制 对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用，是全效杀菌药。对其他细菌、病毒无作用。对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.020.05ug/ml，可杀灭细胞内或细胞外的结核分枝杆菌。异烟肼分子量小，口服后几乎完全吸收。生物利用度达90%，口服300mg的剂量，1小时2小时达高峰浓度，1小时4小时血浓度0.6 ug/ml 3.4ug/ml，,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：异烟肼,1）周围神经炎：四肢感觉异常，肌肉痉挛等。 2）中枢症状：欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，中毒性脑病，癫痫发作等。 3）肝脏损害：转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。 4）内分泌失调：男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。 5）血液系统：贫血，白细胞、血小板减少等。 6）过敏反应：皮疹，药物热。 7）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，便秘等。,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：利福平,利福平(Rifampicin，RFP，R) 药理作用及作用机制 对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.39 ug/ml 1.56ug/ml。最低杀菌浓度（MBC）0.78 ug/ml 3.125ug/ml，血浓度比MIC高75倍，对细胞内、细胞外、任何生长环境、生长状态的结核分枝杆菌均有杀菌作用，是一种完全杀菌药。作用机制：利福平与细菌的RNA聚合酶亚基结合，干扰信息核糖核酸（mRNA）的合成，进而阻碍其DNA的合成，抑制结核分枝杆菌的生长，繁殖，导致细菌死亡。,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：利福平,1肝损害：多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。 2）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。 3）过敏反应：用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。表现为流感样综合征等。 4）血液系统反应：骨髓抑制，白细胞、血小板减少；急性溶血性贫血。 5）神经系统：头晕，头痛，疲倦等。 6）其它副反应：血压升高，心律失常，关节肿胀，,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：吡嗪酰胺,吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA，Z) 药理作用及作用机制 对其他非结核分枝杆菌不敏感。其抗菌的作用受环境因素的限制，在酸性环境中有较强的杀菌作用，在pH5.5时杀菌作用最强，对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳杀菌药物。,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：吡嗪酰胺,吡嗪酰胺在体内的抑菌浓度12.5ug/ml，达50ug/ml时可杀灭结核分枝杆菌。 血药浓度2小时达高峰浓度45ug/ml，15小时仍维持在10ug/ml。广泛分布全身各组织并可透过血脑屏障,5小时后脑脊液的浓度与血药浓度相近，半衰期6小时。 口服后吸收迅速，经肾排出，尿中浓度较高，仅4%为原型，约30%转化为吡嗪酸随尿排出,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：吡嗪酰胺,1）肝损害：PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。用量大、疗程长不良反应较多见。表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。 2）关节痛：PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用，使尿酸升高，停药48小时内恢复正常。 3）胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐。 4）过敏反应：偶见发热、皮疹、对光过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：乙胺丁醇,药理作用及作用机制 右旋体乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用，对其他细菌和病毒则无抑制作用。最低抑菌浓度（MIC）5ug/ml，抑菌活性在pH6.87.2时最高， 口服乙胺丁醇750mg，2小时达高峰血浓度5ug/ml，有效浓度保持20小时，24小时后血中浓度仅存留10%左右，半衰期4小时。不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中的含量约为血浓度的15%40%，可达到足够治疗的浓度,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：乙胺丁醇,1）视神经炎：是EMB最多见的副反应。表现为：视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等。 2）其他神经系统反应：周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痺等。 3）过敏反应：皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。 4）其他副反应：关节痛，低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森氏病等。,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：链霉素,链霉素(Streptomycin，SM，S) 药理作用及作用机制 因仅对吞噬细胞外的结核分枝杆菌具有杀菌作用，为半效杀菌药。其作用机制为阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节，影响蛋白质合成致细菌死亡。肌注后2小时达血液高峰浓度20 ug/ml 40ug/ml，约为结核分枝杆菌最低抑菌浓度的30倍。有效血浓度5 ug/ml 10ug/ml可维持12小时，并可渗入胸膜腔，腹膜腔，心包腔，关节腔等体液中，但难以透过血脑屏障，脑膜炎时脑脊液中浓度可达到有效浓度。链霉素易透过胎盘进入胎儿循环；50%60%于24小时内由尿中排出，1%经肝，胆排出体外，肾功能正常时体内无蓄积，当肾功能减退时排出量大为减少，仅达2%左右。在体内的半衰期为2.4小时2.7小时。,基本化疗药物作用特点和主要不良反应：链霉素,1）耳毒性：以前庭损害较多见，耳蜗损害较迟发生。表现为：眩晕，运动失调，耳鸣，耳聋。 2）肾毒性：多见蛋白尿，管型尿，少数出现肾功能减退。 3）过敏反应：皮疹，发热，嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿，剥脱性皮炎，过敏性休克等。 4）口唇、面或四肢麻木，与SM本身及所含杂质有关 5）骨髓抑制：粒细胞、血小板减少，再生障碍性贫血 6）神经肌肉接头阻滞作用：SM对神经肌肉机制正常者的阻滞作用不强，但在同时应用肌肉松弛剂或麻醉剂者，则可能发生神经肌肉接头阻滞现象，表现为急剧出现的呼吸停顿 7）其他反应：口炎 ，阴囊炎 ，腹泻，凝血酶时间延长。,结核病的治疗,1.治疗原则 早期、规律、联合、适量、全程。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。,早期：早期治疗有利于病变的吸收。 规律：保证治疗成功最重要、最关键的措施，是有效的防止耐药性产生的有力保证。 全程：全程用药史降低失败率结复发率的重要途径。 联合：促进药物发挥协同作用，提高疗效，减少激继发耐药的发生。 适量：选择适当的剂量进行治疗，避免造成治疗失败及耐药性的产生，或出现毒副反应。,抗结核治疗需达到目的,杀灭早期活跃增殖的结核分枝杆菌，降低其传染性，以便尽快控制疾病。 清除遗留下来的缓慢生长的静止期结核分枝杆菌，以减少复发。 预防耐药菌的出现。,短程化疗,是20世纪70年代以后在利福平研制成功和化疗基本理论发展的基础上产生并逐渐完善的疗法。 短程化疗的出现使结核病化疗发生了革命性变化。,短程化疗,以异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）为核心加乙胺丁醇（E）或链霉素（S）疗程6个月方案称为短程化疗。 短程化疗的机制是短时间内快速杀灭各种生长状态的无论细胞内或细胞外的菌群，同时肺部病变快速吸收和消散，提高治疗成功率。,HRZ药物组合的特点,结核病灶中除D菌群，A、B、C三种菌群均可被HRZ三药杀灭。 A、C菌群：H、R。 B菌群和巨噬细胞内的结核分枝杆菌：Z,HRZ药物组合的特点,阻止耐药产生的最佳方案。 病灶内含菌量的多少和联合用药的数量与耐药的发生密切相关。 病灶内结核分支杆菌数量较多时，其自然变异菌多，三药联合除可充分消灭各自的敏感菌外，还极大防止耐药病例的发生。,化疗的对象,初治肺结核 复治肺结核 菌阴肺结核 耐药、耐多药肺结核 肺外结核,初治肺结核,未因结核病应用过抗结核药物治疗的患者 首次接受抗结核治疗未完成疗程。 不规律化疗未满1 个月的患者,初治肺结核的治疗,标准短程化疗方案：2HRZE/4HR 2H3R3Z3E3/4H3R3 HRZ 联合能杀灭三种不同生长状态的结核菌 可以有效阻止耐药的发生 防止复发,复治病例的治疗,初治失败或复发的患者。 因结核病不合理或不规律应用抗结核药物治疗1月的患者。,复治病例化疗治疗,2HRZES/6HRE 2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3,不同疗法中常用抗结核药物的剂量,治疗过程中的监测管理,不良反应报告及监测管理：是指药物不良反应的发现、报告、评价和控制的过程,治疗过程中的监测管理,宣教 患者及家属知晓所服药物的不良反应 督导服药人员（社区医生、护士）知晓,治疗过程中的监测管理,定期复诊、相关实验室检查 问诊：是否有不适？ 判断：原发病？药物？ 症状出现与服药时间关系？ 症状与合并疾病关系？,治疗过程中的监测管理,实验室检查：肝、肾功能、血、尿常规 特殊项目：甲功、视力视野、听力 定期检查：早期2周，以后每4周 高危人群间隔缩短,特殊人群,肝功能障碍 肾功能不全 糖尿病 器官移植 妊娠 儿童 HIV /TB双重感染,抗结核药物治疗原则,十字方针： 早期、联合、全程、规律、适量 疗程： 初治: 2HRZE/4HR 复治：3HRZES/5-6HRE 肺外结核病：12-18月 耐多药结核病：5-6种药物，24个月 广泛耐药： 5-6种药物，36个月,特殊人群的抗结核治疗原则,目的：治愈疾病，控制传染源，提高生活质量 基本要求：权衡利弊，患者最大获益,肝功能障碍,结核病患者可能遇到的肝脏疾患：,病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝 肝结核 其他原因引起肝损害：心功能不全、低氧血症、自身免疫性肝病等 药物性肝损害：抗结核药物、合并用药（抗癫痫、精神类药物等）,抗结核药物对肝脏的影响,全身过敏反应：肝脏损伤 急性肝损伤 慢性肝损伤,抗结核药物对肝脏的影响,异烟肼： 利福平： 吡嗪酰胺： 丙硫异烟胺： 对氨基水杨酸钠：,肝脏的特点,药物性肝损害主要与患者肝脏的健康状态和肝本身遗传特异质有关。 有文献报道抗结核药物引起的药物性肝损害占药物性肝损害的33.7%。 用药前肝脏有病理损害者，如患有乙型病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎和营养不良的患者，抗结核治疗后更易发生肝损害。有报道指出乙肝病毒标志物（包括HBsAg+HBeAg、HBcAb 或HBeAb）阳性者出现肝功异常者达35.6%，而阴性者只有9.7%。 在我国乙肝病毒携带者高达人口总数的10%，因此在应用抗结核药物时应严密监测肝功能。,肝脏本身的特点,结构特点：肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜 血流特点：肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下 分布特点：药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了药物向肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁 。因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用 遗传因素：,药物在肝脏的代谢,药物 口服/肌注/静脉 肝脏 P450(相期) 代谢产物 药理作用 毒性作用 谷光苷肽,硫酸葡萄胺(相期) 水溶性物质 排泄,药物致肝脏中毒的原理,药物 P450 内质网 线粒体 亲电物质 自由基 脂质过氧化物 Aa代谢失调 抑制蛋白合成 谷胱苷肽缺乏 抑制甘油三脂 破坏细胞膜 影响解毒过程 脂肪聚集 释放溶酶体酶 溶酶体崩溃 水解酶释放 肝细胞受损, 肝损害的预防及监测,治疗前应该对患者的肝功能进行评估 高危人群：慢活肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、各种原因引起的肝硬化、高龄、严重营养不良、合并用药中有导致肝脏损伤的药物如免疫抑制剂、抗癫痫药物等 制定出安全、有效的抗结核治疗方案。 INHPa, RFP RFT, PZA氟喹诺酮，EMB, 注射剂，,定期监测肝功能 一般情况下在用药后2周、4周，以后在治疗中每4周复查肝功能， 对有食欲不振、恶心、呕吐、厌油腻，肝区疼痛或皮肤、巩膜黄染时应及时复查肝功能 对高危人群更应密切监测， 一旦发现肝功能受损，根据肝损害的严重程度，作出相应的处理。,预防性应用保肝药品？ 建议: 对于可能发生药品性肝损害的高危人群，适当的保肝药品，以保证抗结核治疗的顺利进行。,发生药物性肝损害时的临床对策,1.根据肝功能损害程度调整抗结核治疗方案 肝功能异常： 40U/LALT80U/L 患者无相关症状和体征时，密切注意肝功能变化，每周检查一次，可以继续原方案； 轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或2NTB3N ，病人无症状或仅有轻微症状时，调整抗结核治疗方案，停用利福平、吡嗪酰胺； 中、重度肝损害及发生肝衰竭时：停用所有可能引起肝损害的药物，积极保肝治疗。,2、加速肝细胞解毒。针对药品对肝细胞产生损伤的机制，应用甘草酸二铵等加速解毒，保护肝细胞。,3、促进黄疸的消退。如患者同时出现黄疸，则应积极促进黄疸的消退，防止因胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧性坏死。 4、促进肝细胞恢复。促肝细胞生长肽能刺激肝细胞 DNA合成，促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能，改善肝脏枯否氏细胞的吞噬功能。,5、如果治疗方案中含有异烟肼，异烟肼中毒需应用大剂量的维生素B6来解救。用法：维生素B6100300mg加入10%葡萄糖溶液中静脉输入，一日一次。 6、积极处理腹胀。因为肝细胞受损后，消化酶分泌减少，患者可出现不同程度的腹胀，腹胀后加重了肠道有毒物质经肝肠循环进入肝脏，致使肝细胞再次受损。处理腹胀的办法包括：补充消化酶、增强胃肠蠕动、酸化结肠；应用乳酶生、西沙必利、乳果糖等药品治疗。,7、改善一般状态。补充足够的液量和热量、维生素，补充蛋白质、支链氨基酸、必要电解质等。 8、当发生重症肝损害和肝衰竭时，应住院治疗，除积极保肝、对症治疗，必要时可行血滤、血浆置换等措施，挽救患者生命。 9、发生药物性肝损害后的化疗方案，要根据患者的病情、肝功能损害的严重程度、肝脏基础情况来制定。,引起肝损害的抗结核药物,一线口服抗结核药物,H R Z E,注射用抗结核药物,SM KM AMK CM,氟喹诺酮类药物,OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星,二线口服抗结核药物,疗效不确切的抗结核药物,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺 /Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸, 氯法齐明,克拉霉素、大剂量INH、利奈唑胺、),引起肝损害的抗结核药物：,有文献报道抗结核药物引起的药物性肝损害占药物性肝损害的33.7% 任何药物过敏均可以引起肝损害，不仅仅局限于有肝损害可能的药物,合并肝脏疾病患者抗结核治疗原则,安全：针对肝脏受损状态，设计安全的方案 有效：权衡利弊，控制、治愈结核病 设计个体化治疗方案： 可被接受：能够持续应用 治疗过程中严密监测，随时调整,肝损害时抗结核治疗：,病毒携带者，转氨酶正常： 可以以标准化疗方案（初治、复治或耐药）治疗，治疗过程之中密切监测，治疗早期每1-2周复查肝功，一个月后可已改为2-4周复查一次。 肝功能轻到中度损害： 如果结核病情允许，先行保肝治疗，待转氨酶恢复正产再开始抗结核治疗，方案以利福喷汀取代利福平，吡嗪酰胺可以减为0.5,每日二次给药，如果不能耐受可以氟喹诺酮取代吡嗪酰胺,肝损害时抗结核治疗,慢性迁延性肝炎： 虽经保肝治疗，但转氨酶持续在正常值以上，如果未超过两倍，在结核病情需要的情况下可以开始抗结核治疗，可选药物：对氨基水杨酸异烟肼、利福喷丁（0.6，每周一次）、乙胺丁醇、注射剂、氟喹诺酮（高级别，莫西沙星） 肝硬化代偿期：选药相似,肝损害时抗结核治疗,肝硬化失代偿期： 在结核病情需要的情况下可以开始抗结核治疗，可选药物：对氨基水杨酸异烟肼、利福喷丁（0.6，每周一次）、乙胺丁醇、注射剂、氟喹诺酮（高级别，莫西沙星）,肝损害时抗结核治疗,重度肝损害及肝衰竭： 在转氨酶等指标恢复正常前，不宜抗结核治疗，与肝病专家共同制定抗结核治疗方案，备选药物：乙胺丁醇、注射剂、羟氨苄青霉素 /克拉维酸、氟喹诺酮、对氨基水杨酸异烟肼,肾功能不全,治疗原则,肾功能不全，未行透析治疗 禁用肾毒性药物，保全肾功能，根据肌酐清除率计算药物剂量 异烟肼、吡嗪酰胺、氟喹诺酮、PAS、Pto 肾功能衰竭，行透析治疗 禁用主要由肾脏排泄药物，监测血药浓度，调整剂量,糖尿病,流行病学,糖尿病：是一组以慢性血糖升高为特征的代谢性疾病 糖尿病于肺结核关系密切，糖尿病患者是结核病的易感人群，而结核病及抗结核药物又可以诱发、加重糖尿病，在临床上两病并发比较常见。,流行病学,1694年，Morton就观察到结核病与糖尿病并发的现象 1859年Griesinger 在对250例糖尿病死者的解剖中，发现42%的患者合并有肺结核，并且39%的患者最终的死因为肺结核，说明结核病是糖尿病的一种严重的并发症。 有临床流行病学资料显示，不同年代糖尿病患者中肺结核的患病率比普通人群的肺结核患病率高48倍。,流行病学,全世界的糖尿病患病率都在增加，尤其是从穷到富的发展中国家，瑙鲁及匹玛印第安人的患病率已达到40% 富裕国家华人患病率已经达到10%,一、糖尿病与肺结核的关系,糖尿病在先, 肺结核在后：70%85% 两者同时发病：20%35%， 肺结核在先，糖尿病在后：5%10%，,三、糖尿病与肺结核的关系： 糖尿病对肺结核,糖代谢紊乱 糖尿病患者血糖过高，组织内含糖量也相应增高，有利于结核菌的生长繁殖。 在光镜下，糖尿病患者的白细胞吞噬功能较正常者低下，严重者白细胞无吞噬现象，糖尿病组白细胞吞噬率、吞噬指数和溶菌率均明显低于对照组。 电镜下，糖尿病组中的多数白细胞变形活动不活跃，较少内吞噬现象，胞浆内细胞器稀少，溶酶体反应低下，,三、糖尿病与肺结核的关系： 糖尿病对肺结核,2.脂肪代谢紊乱 外源性及内源性甘油三酯清除血中甘油三酯甘油有利于结核菌的生长。 柠檬酸循环糖异生增强，乙酰辅酶A合成胆固醇功能旺盛高胆固醇血症可刺激结核菌生长， 血浆丙酮酸水平促进结核菌生长的作用,三、糖尿病与肺结核的关系： 糖尿病对肺结核,维生素A合成减少 21%78%糖尿病患者伴有轻度肝肿大，其组织学改变以脂肪肝为主。 早在1944年，Banyai就推测，糖尿病患者肝脏转化胡萝卜素为维生素A的功能发生障碍，引起维生素A缺乏，导致呼吸道黏膜上皮细胞发生角化，削弱了对感染的抵抗力，可能是易于并发肺结核及其他呼吸道感染的原因。,糖尿病对肺结核,4.蛋白质代谢紊乱 在糖代谢紊乱的基础上，蛋白代谢失调，血清白蛋白减少，病人处于营养不良状态，不利于组织的修复。,糖尿病对肺结核,5.免疫功能低下 体内蛋白质合成减少，分解加速，从而影响免疫球蛋白，包括特异性抗体生成减少，补体水平低下，淋巴细胞转化功能减弱 Root等认为，糖尿病患者网状内皮细胞常肿胀，其间充满脂类物质，使机体抵抗力下降 血清中调理素有缺陷 白细胞介素受体（IL-2R）表达明显低于正常人，转铁蛋白受体（TFR）也降低，而这两者均被认为是激活T淋巴细胞的主要标志,糖尿病对肺结核,5.免疫功能低下 长期高血糖可引起体内多种蛋白质过度非酶性糖基化，不可逆地形成高级糖基化终末产物（advanced glycosylation end products, AGEP）。AGEP可被体内单核巨噬细胞表面的AGEP受体识别、结合并被吞噬，从而使细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF-）及其他细胞因子增高，当其过度表达时，则发生病理免疫学作用，促进病变组织坏死。,糖尿病对肺结核,6.其他 糖尿病患者血液中糖化血红蛋白增加，导致血红蛋白氧离曲线左移，不利于氧的释放，引起低氧血症。结核菌属兼性嗜氧菌，但当CO2浓度为6%10%时可刺激其生长，由此推测，糖尿病易于并发肺结核可能与低氧血症有关。 Davics等还认为，低氧血症可导致血清皮质醇增高，直接或间接地有利于细菌生长。,结核病对糖尿病的影响,1.肺结核活动进展伴有明显中毒症状时，如发热时，胰岛素需求量常增加。当患者体温大于37.5体温每升高1 ，胰岛素的需求量增加25% ，可使隐性糖尿病、边缘性糖尿病发展为临床糖尿病，或加重原有糖尿病，诱发糖尿病酮症酸中毒等急性併发症。,结核病对糖尿病的影响,2.抗结核药物可对糖代谢有影响 INH可干扰正常的糖代谢，使尿糖增加，血糖升高，并加重末梢神经炎 PAS在尿中的代谢产物可使班氏试液中的硫酸铜还原成氧化亚铜，使尿糖定性试验呈阳性反应 RFP可促进肝微粒体酶对甲磺丁脲等磺脲类药物的代谢失活，缩短其半衰期，从而影响降糖效果。 乙硫异烟胺有降低血糖的作用，当与降糖药物并用时，需防止发生低血糖。 PZA可使糖尿病难以控制,结核病对糖尿病的影响,一些抗结核药物可能加重糖尿病的并发症 链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星等药物主要经肾脏排泄，可能对糖尿病肾病有不利影响 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、可能发生肝毒性反应；乙胺丁醇对糖尿病视网膜病变的影响 异烟肼对糖尿病性神经病变可产生不良影响等。,抗结核治疗的药物选择,INH可干扰正常的糖代谢，使尿糖增加，血糖升高，并加重末梢神经炎 RFP可促进肝微粒体酶对磺脲类药物的代谢活性，所短其半衰期，影响降糖效果。 乙胺丁醇对糖尿病视网膜病变有影响，临床应用应慎重。 氨基糖苷类及喹诺酮类药物主要在肾脏排泄，可能对糖尿病肾病带来不利影响。 有作者报告PZA可使糖尿病难以控制,糖尿病治疗,控制血糖是纠正代谢紊乱，治疗结核病的前提条件 胰岛素治疗是糖尿病合并结核病时的的最佳选择，可以迅速降低血糖，纠正代谢紊乱， 内分泌医生+结核科医生共同努力,器官移植 （免疫抑制剂应用者）,结核病特点,血行播散型结核病多见 合并多脏器病变：肺、脑、胸膜炎、肝、脾、肾等,抗结核治疗原则,积极抗结核治疗，抗结核治疗方案最强 保护移植器官，避免对移植器官的损伤：肝、肾、骨髓 注意原发病对机体多脏器的损伤：注意药物不良反应,妊娠,妊娠对结核病的影响,20世纪中期改变了妊娠对结核病有不利影响的观点，有效的化疗可使妊娠造成结核病恶化，复发危险性。 需及时、有效、合理化疗，否则产后血播性肺结核，结核性脑膜炎，治愈率，病死率,及时、有效、合理化疗的重要性,国内作者报道：48例妊娠结核回顾性分析 21例及时诊断和治疗 产后诊断治疗27例 血播性肺结核2例 15例 继发性肺结核19例 12例伴结脑 治愈率 100% 70% 病死率11%,结核病对妊娠的影响,报道不一。使流产率增加，或出现子痫机率增加获得合理治疗者结核病对妊娠无影响 TBB可传播给胎儿和新生儿： 可通过淋巴血行或子宫内膜炎传播给胎儿 也可通过感染的胎盘或脐静脉 胎儿吸入感染的羊水,中止妊娠的指标,重症肺结核（血播，慢纤洞）或合并肺外结核 MDR-TB 伴慢性基础性疾病（DM,HIV/AIDS）或伴有严重的心，肝，肾功能障碍 严重的妊娠反应，不能耐受结核病治疗者,伴妊娠的MDR-TB患者治疗原则,妊娠不足3个月者，应终止妊娠。其后的治疗同耐药结核病患者。 需重新复查结核菌培养，菌种鉴定和药物敏感试验。以利于药物选择和调整。 不能终止妊娠、结核病情稳定的患者可于妊娠的第四个月开始抗结核治疗。待分娩后及时增加药物品种。,妊娠伴结核病治疗,根据结核病病情，最好在妊娠四个月后开始抗结核治疗 可选用H、R、Z 淋巴结核等条件适宜的结核病可采用局部治疗 禁用注射剂、氟喹诺酮,伴妊娠的MDR-TB患者药物选择,禁用氨基糖苷类药物，必须使用注射剂时，可慎重考虑卷曲霉素。慎用FQ。 Pto会加剧孕妇恶心呕吐及致畸。 含R或含H耐药者，可选择PAS(CS),PZA,EMB（H或R） MDR-TB的患者可加用第5组药物：PAS(CS),PZA,EMB,Clr,AMX/CLV,儿童,儿童结核病来源和发病,大多数来源于与他们密切接触患结核病的成人或家庭成员 青春期前感染越早，发病率越高。发病危险因子：年龄5岁；伴HIV感染；严重营养不良。 感染结核分枝杆菌后一生都存在着发病危险：43%在婴儿；24%在1-5岁；15%在青少年,儿童MDR-TB患者治疗原则,治疗原则同成人，应及时接受全疗程有效的抗结核化疗。 尽量获得药物敏感试验结果，或者依照明确传染源耐药种类为基础制定化疗方案。使用至少4种有效药物 关键是药物用量：应参考患儿体重决定抗结核药物剂量（见表）。每月应监测患儿的体重，根据体重的增长调整用药剂量。,儿童MDR-TB患者治疗原则,严密观察治疗反应： 儿童往往不能正确表达自身感受和正确描述所发生的不良反应，督导员及医生需严密观察治疗反应。 即使未出现不良反应、但近期体重减轻或无足够的增长，常常提示治疗效果不佳需调整治疗。,儿童MDR-TB患者治疗原则,必须有家庭督导员或看护者，作到督导给药，需及时提供患者治疗，服药，不良反应等全面情况 随访检查需要包括：临床表现，X线胸片，细菌学结果,儿童MDR-TB患者药物的选择,原则上应慎重或避免使用FQ类和氨基糖苷类药物，亦需慎用EMB。EMB的儿童剂量上限应为15 mg/kg。 权衡利弊，及时与家属沟通，可考虑适当选用 可选用Pto、PAS（CS）。 抗TB药物剂量应使用推荐范围的上限。,HIV /TB双重感染,中国艾滋病流行状况,中国于1985年发现首例艾滋病感染病例 在1985-2000年底的15年间，累计报告的发病人数和死亡人数分别为880例和496例 2001-2002年两年,报告的艾滋病发病人数和死亡人数分别为1742例和716例 截止2009年10月底全国累计报告HI