骨关节炎的药物治疗.ppt

骨关节炎的药物治疗,解放军总医院 施桂英,OA现代定义,是一组重叠的独特疾病 病因不同，但生物学形态学及临床结局相似 除关节软骨，还累及全关节，如软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜、关周肌肉 软骨变性、纤维化、裂隙、溃疡、全脱失最终关节结构破坏，功能丧失,软骨细 胞,分3层（表、中、深、合成基质） 占软骨体积的0.1% 无血运和神经 营养靠滑液弥散 通过基质代谢 维持基质大分子的降解与合成,基 质(%),水份 60-70 胶原(干重) 50-60 型 90-95 、 5-10 蛋白聚糖 30-35 非胶原蛋白 15-20,蛋白聚糖（proteoglycan）,PG单体 1个中央蛋白核 S.软骨素 200个硫酸化GAG S.角质素 PG聚合体 多个PG单体 长链透明质酸 交织的胶原网,正常状态下的蛋白多糖电镜照片,骨关节炎状态下的蛋白多糖电镜照片,正常状态下的软骨基质的示意图,蛋白聚糖 胶原 透明质酸 其他基质分子 合成 分解,合成 分解 胰岛素生长因子-1 IL-1、TNF 诱导 转化生长因子 基质金属蛋白酶表达 刺激 基质合成 降解基质 细胞增生 干扰基质合成,影响软骨代谢的因子,OA病理过程,软骨 纤维性变 糜烂关节间隙变窄，消失 溃疡 软骨下硬化囊变 丢失 骨 增生 骨赘 修复 滑膜 软骨碎片 滑膜炎 炎性介质,OA 诱因,年龄 关节超负荷 骨内高压 肥胖 遗传 外伤,与OA相关的因素,遗传 性别 型胶原基因的遗传病（Sticklers syn） 骨和关节的其他遗传病 种族 非遗传 年龄增加 超体重 女性激素减少 获得性骨与关节病 关节手术史（如半月板切除） 环境 职业和体力工作 关节创伤 运动,OA临床表现,疼痛 触痛 变形 活动受限 摩擦音 关节积液 X线片异常,原发性OA分类,局限性 手 足 膝 髋 脊柱 其他单个部位 全身性,OA炎性表现,红肿痛的Heberden结节 肿痛的膝关节积液 关节发僵和休息痛（滑膜炎） 滑液白细胞 滑膜炎性细胞浸润和增生 软骨下骨小梁血管增加和单个核C浸润 滑液测出细胞因子 Ig和补体沉积于软骨表层,OA不同阶段的医学处理,预防 筛选无症状期，避免疾病发展 确诊者的治疗,OA治疗目的,缓解疼痛 减轻炎症 延缓进展 改善功能 纠正畸形,OA的药物治疗,一线药物 对乙酰氨基酚 曲马朵 NSAIDs 辣椒素 关节内 糖皮质激素 透明质酸 其他 Orgotein yttrium-90 Silicone Somatostatin Tenoxicam glucosamine 灌洗,新的OA药物治疗分类,改善症状 改变病情（并改善症状） 全身治疗 双醋瑞因（diacehein） 硫酸氨基葡萄糖（glucosamine sulphate） 硫酸软骨素（chondrotin sulphate） 羟氯喹、MTX 未皂化的鳄梨/大豆 四环素族及其他MMP抑制剂 维生素A、C、D、E 局部治疗（关节内） 糖皮质激素 透明质酸 多硫酸GAG,软骨保护剂,任何能促进人类关节软骨结构长期完整性的药物,NSAIDs对OA患者软骨GAG合成影响(35S04参入法) (体外药物处理6天),*p0.05 * p0.001,Ug/ml,30,50,50,30,30,100,GAG合成 %对照,2,64,80,34,60,60,34,32,180,0,20,40,60,80,100,120,Dic,Asp,Nab,Nim,Ibu,Ind,Nap,对照,*,*,*,*,*,ns,ns,ns,对关节软骨无害的NSAIDs,萘丁美酮 醋氯芬酸 依托度酸 美洛昔康 舒林酸 双氯芬酸 阿西美辛,改变病情药物,具有改变结构阻止疾病进展的药物 减少软骨降解率或增加软骨合成率,双醋瑞因,二乙酰大黄酸（diacerein） 抗炎止痛防止关节软骨损伤 抑制 IL-1产生和释放 氧自由基产生和释放 金属蛋白酶活性 白细胞化学趋向性 溶酶体酶活性 稳定溶酶体膜 刺激软骨细胞合成胶原和蛋白聚糖 促进软骨修复,双醋瑞因治疗膝OA （双盲、6个月） 双醋瑞因（n=59）50mg 2/日 显著改善 软骨密度增加 安慰剂（n=59） 2/日 软骨破坏继续,双醋瑞因治疗1955例OA,50mg 2次/日 服药15-30天显效 NSAID可减或停 关节痛和功能障碍改善 治6个月，停药疗效可延缓2-3个月 GI耐受性好 一过性轻腹泻,硫酸氨基葡萄糖（GS）,生理状态的氨基单糖 关节软骨的天然成份 合成GAG和HA的特异物质和刺激物 选择性进入关节起保护作用 抑制破坏关节软骨的酶 抑制氧自由基产生 阻断OA的病理过程 不依赖抑制PG的抗炎止痛作用,鼠C14-GS,食后4h到软骨 GS对软骨有特殊趋向性 经软骨细胞掺入蛋白聚糖（PG） 分泌到细胞外基质 硫酸对PG合成起重要作用 GAG的构成需高度硫酸化 Rheum Dis clin Nor Am,1999,25:379,GS/CS治疗35只犬OA （双盲随机）,处理后70天 GSH/cs* Caxprofen 疗效 起效 *对犬有阳性治疗作用,glucosamine sulfate(Rotta) 治疗膝OA 202例 (3年,双盲),X-r关节间隙平均狭窄 mm /3年 安慰剂组 (n=106) 0.31 GS组 (n-106) 0.06 (1500mg/d) Lancet，2001，27：251-6,治疗膝OA202例 (3年，双盲),关节间隙平均狭窄 mm/3年 安慰剂组 0.19 GS组(1500mg/d) 0 p 0.001 Arch Intern Med，2002，162：2113-2123,Glucosamine治疗OA (Cochrane综述),16 RCTS GS全有效、安全 13 RCTS GS pla 12 4 RCTS GS =NSAID 2 GS NSAID 2 Arth Rheum,2003,49:601,GS和CS安全性 （最高摄取量, mg/d）,GS2000 无SE CS1200 可供长期服 Regul Toxicol Pharmacol, 2006, Aug 28,GS和CS药物,营养品？ （文献复习）,作用 缓解疼痛改进功能 轻度抗炎 对早期OA有效 争议 能改善OA进程？ 过高要求 安全性 好 可长期用 食品 添加剂 Biomed Pap Med Fac Uniy Palacky Olomouc Cgech Repub, 05,149:51,Rindone 报告,随机、双盲、单中心 疗程 2 mo 膝OA 98例 GS vs Pla 疗效相当 患者年龄大，病较重，样本小 West J Med, 2000, 172:91,Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT) 1583例膝OA(24周) (NIH),GS CS GS/CS Pla mg/d 1500 1200 痛减20%(%) 全组 64.0 65.4 66.6 60.1 中重组* 79.2 54.3 SE 轻 少 *P0.002 NEJM, 2006,354:795,GAIT结论,GS、CS单或联用 疗效与Pla无差异 GS /CS联用 可有效减轻中重度患者膝痛 GS /CS如有改变病程作用 将有助于防止软骨进一步恶化,质疑GAIT,Pla 60%的高疗效？ 各组用扑热息痛所致假象？ 中重度反比轻度患者更有效？ NEJM, 2006, 354:2184,所有Glucosamine制剂相同？,75的 RTC 出自 Rotta GSS 硫酸化的 glucosamine为软骨基质成分所需。 GS在欧盟为处方药。 GS在美国为营养补充品。 各种 OTC 制剂的成分和纯度差异大。 各制剂疗效和安全性不一。 Adebowale抽查许多GS的成分与标签的误差达 0115 Arth Rheum 2003,49:601,为何对GS/CS褒贬不一,差异可能源于 主张 设计 早诊断 目的 早治疗 疗程 长治疗 观察指标 有有疗效证据 病情轻重 药物质量 疗效判断,Glucosamine 毒性,安全性很好. 14/1000 例因SE撤药. 增加胰岛素抵抗？ 1例胰岛瘤的低血糖恢复. 糖尿病者长期治疗应监测血糖.,HA作用,关节软骨基质和滑膜表层的主要成份 决定滑液黏弹性 维持关节软骨基质结构和功能 调节细胞活性 诱导蛋白聚糖聚集和合成 刺激滑膜细胞产生HA 调节炎症反应，阻止炎性及降解产物扩散 减少白细胞趋向性 清除氧自由基,HA治疗40例膝OA（5周）,HA20m