合成抗菌药物的分析.ppt

前言,合成抗菌药物,是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物(化学治疗剂),磺胺类,喹诺酮类,抗结核类,抗真菌类,第一节 喹诺酮类抗菌药,常见的氟喹诺酮类药物,喹诺酮类结构通式,A、B环稠合而成 A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X：C原子或杂原子 N：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基）,一、化学结构与性质,（一）化学结构,喹啉羧酸：诺氟沙星,萘啶羧酸：依诺沙星,吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸,噌啉羧酸：西诺沙星,喹诺酮类药物分类-化学结构,喹诺酮类兴味常见药物,吡哌酸,喹诺酮类兴味常见药物,诺氟沙星,喹诺酮类兴味常见药物,环丙沙星,喹诺酮类兴味常见药物,左氧氟沙星,喹诺酮类兴味常见药物,加替沙星,喹诺酮类兴味常见药物,司帕沙星,喹诺酮类兴味常见药物,莫西沙星,喹诺酮类药物分类-抗菌活性,抗革兰氏阴性菌药物（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸 -抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短 抗革兰氏阳性菌药物（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌酸 -对肠道、尿路感染有效 -副作用少，在体内稳定,革兰氏染色反应是细菌分类和鉴定的重要性状。它是1884年由丹麦医师创立的。细菌先经碱性染料结晶染色，而经碘液媒染后，用酒精脱色，在一定条件下有的细菌此色不被脱去，有的可被脱去，因此可把细菌分为两大类，前者叫做革兰氏阳性菌（G+），后者为革兰氏阴性菌（G-）。为观察方便，脱色后再用一种红色染料如碱性蕃红等进行复染。阳性菌仍带蓝紫色，阴性菌则被染上红色。,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌),（二）性质,氮,酸碱两性,羧基,在水和乙醇 中溶解度小,溶解 性,碱性和酸性中有一定的溶解度,具有共轭基团,有紫外吸收特性,紫外吸收光谱特性,无,环丙沙星,氧氟沙星,旋光 性,左氟沙星有,遇光可 分解,分解 反应,产生光 毒性,3,4位为羧基和酮羰基的药物,与金属离子络合,与金属离子反应,活性会降低,与丙二酸反应,喹诺酮类药物为叔胺化合物,与丙二酸在酸酐中共热时,有,棕色,红色,紫色,蓝色,对叔胺有选择性,但机理尚不清楚,二、鉴别试验,紫外分光光度法,喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系,在紫外区有最大吸收波长,可用来鉴别,TLC法,展开,比移值,对照,HPLC法,保留时间,峰面积,红外,IR,杂质 来源,工艺杂质,降解杂质,生产过程,贮运过程,原料、试剂、中间体、副产物、异构体,贮藏、运输、使用过程中产生,三、特殊杂质检查,氧氟沙星中有关物质,通过HPLC法检查,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,高效液相色谱法,四、含量测定,非水溶液滴定法 喹诺酮类药物具有酸碱两性的物质，而且大部分该类药物为疏水性，在pH6-8范围类水溶性较差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定中，以碱量法最常用。,紫外分光光度法 分子结构中具有共轭体系，在紫外区有特征性吸收。又它们具有酸碱两性特征，在碱性或酸性中皆可溶解，并且稳定性良好。因此，可利用吸收系数或对照品对照法进行含量测定。,第二节 磺胺类药物,磺胺类药物,对医药的两大贡献,使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制,开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径,磺胺类药物的发现,1932年Domagk发现了百浪多息 对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用 为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。,可溶性百浪多息,基本结构,对氨基苯磺酰胺,基本结构对氨基苯磺酰胺,1935年合成了对氨基苯磺酰胺 在体内体外都有抑菌作用,40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。 目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。,一、化学结构,磺胺嘧啶,总的结构,磺胺甲恶唑,总的结构,磺胺多辛,总的结构,磺胺异恶唑,总的结构,芳伯 胺基,磺酰 胺基,磺胺嘧啶显棕红色,磺胺脒显玫瑰紫色,磺胺醋酰可显棕色,磺胺熔融显紫蓝色,多为白色或类白色结晶性粉末,二、理化性质,性状,熔 融 变 色,碱性,酸性,磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基, 在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应,再与-萘酚发生偶合反应,产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉淀,芳伯胺基反应,药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼,可被金属离子如银铜钴取代,生成不同颜色的金属盐沉淀,磺酰氨基反应,磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉淀.,苯环上的反应,主要是N1上取代基的反应,取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,还可发生溴代反应.,N1和N4上取代基的反应,磺胺醋酰钠显蓝绿色,磺胺多辛显黄绿色放置变淡蓝色,磺胺异恶唑显棕色放置变暗绿色,磺胺嘧啶显黄绿色，放置变紫色,磺胺甲恶唑显草绿色,磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐,这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随N1取代基不同而不同。,金属离子的取代反应,NaOH不能过量,否则实验会失败？,机理,三、鉴别性质,橙黄-猩红色,重氮-偶合反应机理,芳胺反应机理,火焰鲜黄色,磺酰醋酸钠,钠盐反应,红外指纹特征,红外分光光度法,峰面积,保留时间,HPLC法,TLC法,碱性溶液的澄清度与颜色,酸度,特殊杂质检查,氯化物检查等,四、特殊杂质检查,非水溶液滴定法,HPLC法,永停滴定法,五、含量测定,永停滴定