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丙戊酸钠在抗癫痫药物中的 作用与地位 复旦大学儿科医院 孙道开,癫痫的概况,患病率0.41% 全世界5000万患者，我国600万（4.4） 40%患者出现行为，神经及智能障碍 患者死亡率比正常人高23倍 传统药物疗效不足，耐受性差 发作频率与生活质量最密切相关 正确诊断是合理治疗的根本保证,癫痫的治疗,有些患者并不需要治疗 大多数患者需要抗癫痫药物治疗（包括促肾上腺皮质激素 / 类固醇） 生酮饮食可能对难治性癫痫有效 部分患者可能需要手术治疗 -手术切除 -姑息性治疗 其它治疗手段（迷走神经刺激术、行为疗法等）,抗癫痫药治疗,传统药物 临床应用 苯巴比妥 PB 1912年 苯妥英钠 PHT 1938年 扑痫酮 PRM 1952年 卡马西平 CBZ 1963年 丙戊酸钠 VPA 1963年 新型抗癫痫药 临床应用 氨己烯酸 1989年 拉莫三嗪 1991年 非氨酯 1993年 托吡酯 1995年,抗癫痫药物治疗规律,药物治疗癫痫的目的,完全控制发作 不良反应最少 最理想的生活质量,发作类型与抗癫痫药,传统AEDs的抗痫谱,药物 部分性 继发性 原发性 失神 肌阵挛 强直阵挛性 强直阵挛性 丙戊酸 安定类 卡马西平 苯妥英 苯巴比妥 乙琥胺 ,特发性全面发作一线用药,全面性强直阵挛发作 德巴金（丙戊酸钠） 拉莫三嗪,失神发作 德巴金（丙戊酸钠） 乙琥胺,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,肌阵挛 德巴金（丙戊酸钠） 拉莫三嗪,复杂部分发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪,症状性部分性发作一线用药,单纯部分发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,症状性部分性发作一线用药,继发性全面发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪 丙戊酸,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,症状性全面发作的一线用药,全面性强直阵挛发作 德巴金（丙戊酸钠） 拉莫三嗪 托吡酯,失神发作 德巴金（丙戊酸钠） 拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,肌阵挛 丙戊酸 拉莫三嗪,非典型失神发作 丙戊酸 拉莫三嗪,育龄妇女，没有怀孕并且不打算受孕,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,妊娠或哺乳期妇女,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,不伴有严重内科疾患的老年病人,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,伴有抑郁症的患者,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,选择抗癫痫药应考虑的因素,疗效 不良反应(特异性/过敏，急性与剂量有关，对组织的、器官及认知功能的慢性作用，致畸性) 易于应用，提高依从性 价格,请病人注意的事项,药物治疗仅抑制发作，目前尚无治“本”的药物 首次用药不一定使发作完全消失，需调整剂量或改换其他药物 至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判断疗效 合用其他药物时应注意药物间相互作用，该药是否禁用或慎用于癫痫 严格尊守医生规定的剂量和服用方法,即刻和延迟作用,丙戊酸在动物模型中一次给药后即刻产生短时间的抗惊厥作用，一些研究也证明了长期服药的抗惊厥作用 在点燃癫痫大鼠给药中发现，抗惊厥作用明显，在PTZ模型和癫痫病人中也发现丙戊酸明确的延迟治疗作用 丙戊酸的延迟作用，决定了治疗过程中可以不考虑给药方式，每日治疗剂量分1次、3次或持续输注均可,CNS Drugs 2002;16(10),德巴金缓释片 - 双重缓释作用,一次服用2g丙戊酸标准片和缓释片后的血药浓度,Barr J, Berger Y (1989),丙戊酸标准片,德巴金缓释片,治疗窗,Efficacy of Valproate on Different Seizure Types (Coverins, 1982),GS PS,Total Pho-s S Absence Clonic S TC S,Total SGTC S S/CPS,%,Efficacy of Valproate on Different Seizure Types (Coverins, 1982),GS PS,Total,Total SGTC S S/CPS,88.9%,51.7%,Efficacy of Valproate on Different Seizure Types (Coverins, 1982),VPA effective in All epilepsy types and syndromes,Recent Randomised Comparative Clinical Trials,1. Richens et al, J. Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1994 2. Heller et al, J. of Neurol., Neurosurg. and Psychiatry, 1995,HELLER .AJ.et al. J. of Neurol. Neurosurg. 58: 44-50,VPA versus PB, PHT, CBZ in adult onset epilepsy (UK),Long term ( 30 months) randomised comparison of VPA, CBZ, PHT and PB in patients with PS or PGTCS -N = 243) 16 years old newly diagnosed 2 GTCS or PS w/wo SGS in the preceding year,Results,76% remained on the randomised treatment (at 3y),HELLER .AJ.et al. J. of Neurol. Neurosurg. 58: 44-50,Actuarial % of patients remaining seizure free in the 4 drug groups,抗癫痫药物长期安全性 抗癫痫药物的致畸性 抗癫痫药物与发作加重,抗癫痫 药物选择,最有效 控制发作,药物的 安全性,丙戊酸的安全性,From Wang Xufeng,丙戊酸的安全性,83.1%,17.9%,542例癫痫,97例病人(17.9%),PHT 46.57%,CBZ 9.62%,VPA 7.1%,PB 9.62%,皮疹、多毛少见（1%）* 脱发及发质和颜色改变1%-11%* 其它的报道都很少。Bleck 和Smith报道了 2例类SLE病人，Kamper等人报道2例皮肤脉管炎的病人,皮肤副反应,丙戊酸的安全性,*多发生前6月，不必改变剂量可缓解,胃肠道副反应,胃肠道副反应（消化不良、胃烧灼感、恶心、厌食）见于6%-45%患者，多发生在服药初期，改用肠溶剂型降低到3%-6%,丙戊酸的安全性,肝功能损害,11%一过性肝酶升高(AKP, GPT和GOT)，多于剂量有关，无症状，减量或停药恢复正常 致死性肝损罕见，却与特异性体质有关； 危险因素：遗传代谢病或有重型肝病家族史 脑部有病损的重症癫痫 精神发育迟滞或合并其他遗传病 注 意： 在肝功能异常前，临床出现恶心、呕吐、厌食、不 适、水肿、昏睡、突然难以解释的发作加重，往往预 示肝细胞毒型损害,Age (Y) 多药治疗 单药治疗 多药治疗 单药治疗 0-2 1/500 1/7000 1/800 0 3-10 1/6500 1/9000 1/7000 1/21000 11-20 1/11500 0 0 0 21/40 1/16500 0 0 0 41+ 1/38500 0 0 0 Overall 1/6500 1/37000 1/20000 1/118000,1978-1984,1985-1986,致死性肝中毒在10岁以后随年龄增加而减少,Tab. Hepatic fatality rates,Engel Jr J E Pedley TA. Epilepsy A Comprehensive Textbook. Vol 11. Lippinectl-Raven, Philadelphia. New York. 1997, P 1256-1257,Age (Y) 病人数 死亡数 每千万发生率 病人数 死亡数 每千万发生率 0-2 7025 1 1.42 7889 15 19.01 3-10 35593 4 1.12 39975 7 1.75 11-20 51951 0 0 58348 5 0.56 21-40 59107 0 0 66386 4 0.60 41+ 34125 0 0 38351 1 0.26 单药治疗总计 187821 5 0.27 多药治疗总计 210949 32 1.52 总计 398770 37 0.93,单药治疗,多药治疗,致死性肝损害发生率,Shorvon S. Handbook of Epilepsy Treatment. Blackwell Science,London, 2000. P150,药物 病人 体重改变 丙戊酸 成人 7-73%病人体重增加 儿童 10-44%体重增加 加巴喷丁 成人 3-46% 体重增加 氨已烯酸 成人 7%病人体重增加 儿童 5.7%体重增加 卡马西平 成人 29-43%体重增加 非氨酯 成人 3.4-4%病人体重降低 儿童 6.5%病人体重降低,体重的改变,丙戊酸的安全性,神经系统副反应,与其它抗癫痫药相比VPA神经系统副反应较少出现 1%-5%出现震颤，如长期用药，每日剂量大于750mg者有25%以上有震颤，与拉莫三嗪合用可加剧震颤的发生。多在开始用药的3-14月内出现 1.4%出现思睡和共济失调（多药特别与PB合用14.4%) 轻微的认知功能和行为的影响,丙戊酸的安全性,影响癫痫患者认知功能的因素*,不同发作类型和发作频率（常见） 抗癫痫药物对认知功能的影响（常见） 临床下放电造成的认知障碍 癫痫手术治疗对认知功能的影响 其它,*wuliwen,renliankun et al. Chin J Neurol. December 2002. Vol 35,No 6,抗癫痫药对认知功能的影响*,*Jorge Asconape. Oxcarbazepine:the rationale and evidence for first-line use in epilepsy. 24th International Epilepsy Congress.,血液系统副反应,淋巴细胞减少和中性粒细胞减少少见，严重的白细胞减少极罕见 约1.2%-5%患者有血小板减少，儿童多见，多于剂量有关,丙戊酸的安全性,PCOS多囊卵巢综合征 （PCO+雄性激素+症状体征）,年轻妇女月经紊乱常见病因 患病率与检测手段、经验、人群有关 亦与下丘脑-垂体-性腺轴生理病理有关,PCOS发现率（B超检查） （协和医院内分泌学）,月经稀发患者中8091% 继发闭经者2638% 无排卵不良患者5775% 女性多毛患者7092%,AEDs引起的多囊卵巢和 雄激素过多及月经紊乱,Patients % （N=238) Receiving Menstrual Polycystic Only Elevated AED Disturbances Ovaries Testosterone,VPA 12 45 43 17 VPA + CBZ 5 25 50 38 CBZ 51 19 22 0 Other 26 13 11 0 Controls 51 16,Controls, N=51, 16% with menstrual disturbances Isojrvi et al. N Engl J Med 329:1383, 1993,丙戊酸与传统抗癫痫药安全性比较,丙戊酸的安全性,与未服药孕妇相比服用VPA孕妇胎儿先天畸形风险增加其中神经管缺损风险为1%-2%(Ehlers等1992） 患癫痫妇女服VPA受孕后胎儿神经管畸形8.3%，脊柱裂6.3%(Omtzigt等1992） 可能与干扰叶酸代谢有关 加强产前监测、使用控释片、添加叶酸和减量有可能降低畸形发生率,致畸性,丙戊酸的安全性,Drug Syndrome Possible worsening Carbamazepine Absence epilepsy Absences, myoclonus Juvenile myoclonic epilepsy Myoclonic seiz., GTCs Progressive Myoclonus E. Myoclonus Rolandic Epilepsy CSWS, negative myoclonus Phenytoin Absence epilepsy Absences, Progressive Myoclonus E Cerebellar syndrome Phenobarbitone Absence epilepsy At high doses, absences Benzodiazepines Lennox-Gastaut syndrome Tonic seizures (IV),AEDs which may aggravate some epileptic syndromes (I/II),丙戊酸的安全性,Drug Syndrome Possible worsening Vigabatrin Absence epilepsy Absences Epilepsies with myoclonus Myoclonus Gabapentin Absence epilepsy Absences Epilepsies with myoclonus Myoclonus Lamotrigine Severe myoclonic epilepsy At high dosage Juvenile myoclonic epilepsy Myoclonic seiz., GTCs,AEDs which may aggravate some epileptic syndromes (II/II),丙戊酸的安全性,癫痫治疗中药物 相互作用的重要性 复旦大学附属儿科医院 孙道开,药物相互作用的重要性,AEDs联合或多药治疗 不同抗癫痫药物之间的相互作用 AED的毒性反应由相互作用引起 AED与NAED 药物的相互作用的治疗关联性 不仅在联合治疗时 而且在停药时,当丙戊酸钠与拉莫三嗪合用时,药代动力学相互作用 疗效与成本的提高 药效学相互作用 皮疹发生率 VPALTG 半衰期 25h59h 清除率,拉莫三嗪剂量,与肝酶诱导性AED联合时 515mg/kg.d 与VPA联合使用时 15mg/kg.d 单药或与VPA+CBZ合用时 28mg/kg.d,药物相互作用可分两类(1),1. 药代动力学相互作用 (pharmacokinetic interactions) 一种药物干扰了另一种药物的体内过程 （包括吸收、分布、代谢和排泄） 改变了作用部位的药浓度,药物相互作用可分两类(2),2. 药效学相互作用 (pharmadynamic interactions) 两种药物具有相似或相反的药理作用机制 直接或间接地发生在药物作用的细胞水平 药物或/和其代谢产物的血浆浓度没有改变 CLZ+VPA, CBZ+VPA, TGB+VGB VGB+LTG, TPM+LTG, VPA+LTG,药代动力学相互作用可发生在各环节,吸收： 很少发生于药物吸收时 但制酸剂通过减低胃酸度与形成不溶性 化合物而影响以下AEDs的吸收 PHT、PB、CBZ、VGB,药代动力学相互作用可发生在各环节,分布： PHT PHT游离浓度而总浓度30% 血浆蛋白结合率90% PHT、DZP、VPA、TGB 几乎不结合 FBM、 GBP、 LTG、 LEV、TPM、VGB 原来结合的AED被新加的AED置换 原来AED游离浓度 游离指数= ,+VGB,1m,游离浓度,总浓度,药代动力学相互作用可发生在各环节,清除：药物经过肾脏排泄和肝脏代谢，生物 转化而排除体外的过程 水溶性和脂溶性的代谢产物常经肾脏排泄 经UGT结合或非活性微溶于水的代谢产物可经 肾或胆汁排除体外 碳酸氢钠减少肾小管对PB重吸收PB清除 VGB, GBP, TPM, FBM, LEV均通过肾脏清除， 合用经肾排泄药物时亦应注意潜在相互作用,药代动力学相互作用可发生在各环节,代谢: 与大多数AED相互作用有关 1. UGT(二磷酸尿酐葡萄糖醛酸转移酶)结合 LTG与VPA 2. -氧化作用 VPA 3. 细胞色素酶P450系统 PHT, PB, CBZ,TPM,TGB,ZNS和FBM,三大家族： CYP1、 CYP2、 CYP3. 四大同功酶: CYP3A4, 50%; CYP2D6, 25%; CYP2C9, 15%; CYP1A2, 5% 258 3 ： CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 CBZ自身诱导： CYP3A4 PHT：CYP2C9 ( 80%) CYP2C19 (20%) 胺碘酮 西米替丁 诱导: 血浓度剂量 ; 抑制: 血浓度剂量 诱导作用因要合成新的化合物， 故临床表现比抑制作用出现晚 很少代谢：GBP, LEV, VGB,细胞色素酶P450系统和抗癫痫药物的相互作用,传统抗癫痫药物的药代动力学参数,新型抗癫痫药物的药代动力学参数,传统抗癫痫药物的药代动力学特征,新型抗癫痫药物的药代动力学特征,脆弱群体 遗传多态性 CYP2D6 25%药物代谢，白人 6%无活性 PHT 代谢: CYP2C9 80%; CYP2C19 20% CYP2C9基因突变白人比亚洲人多 CYP2C19基因突变亚洲人比白人多 年老患者 生理功能下降(代谢,蛋白结合,肾脏清除) 合并疾病及药物的影响 儿童 代谢比成人快 剂量按照年龄和体重计算 妊娠 CBZ, PHT, PB, FBM, OXC均可以加快 口服避孕药代谢和清除,可能致意外受孕 2,3,4种AEDs畸形发生率分别为5.5,11,23%,抗癫痫药物与抗癫痫药物 相互作用,VPA与PB, PHT和CBZ 肝酶诱导剂合用时 VPA肝脏代谢，半衰期，血浓度，治疗效能 VPA 应剂量，而撤除PB, PHT和CBZ后应 剂量,丙戊酸钠与其它AEDs的相互作用,PB + VPA VPA抑制CYP2C9 抑制PB代谢 延长半衰期 96h142h 降低血浆清除率4.23.0ml/kg.h 增加血浓度平均升高81 减少PB剂量 避免PB毒性 镇静, 瞌睡,丙戊酸钠与苯巴比妥合用时,PHT药代动力学特性： 1）大体上松弛性与血浆蛋白结合 2）广泛地但松弛经CYP450代谢 3）癫痫控制时血浓度呈饱和状态 PHT VPA血浆蛋白置换PHT 大多数情况下 + 总PHT血浓度 VPA VPA抑制PHT代谢 游离浓度不变 处理：据游离PHT(药理活性)浓度来调药量,丙戊酸钠与苯妥英钠合用时,其它AEDs 对丙戊酸钠 的影响,VPA+ PB VPA血浓度降至76% VPA+PHT VPA血浓度降至49% VPA+CBZ VPA血浓度降至66% 当VPA与PB、PHT、CBZ合用时， VPA剂量需要增加为1.5-2.0倍， 才能达到有效血浓度。 当停用PB、PHT、CBZ后， VPA剂量可减少50-60。,卡马西平与其它AEDs的相互作用,卡马西平对苯妥英钠影响：,当服苯妥英达到稳态后 加用卡马西平 苯妥英 苯妥英 不变 CBZ激活肝酶 抑制PHT的清除 PHT代谢加快 PHT清除率加快,苯巴比妥对苯妥英钠影响：,苯妥英加用苯巴比妥 低浓度苯巴比妥时 高浓度苯巴比妥时 刺激肝酶代谢 与酶竞争,抑制PHT代谢 PHT浓度降低 PHT浓度上升,TPM,LTG,TGB与 PB, PHT和CBZ 肝酶诱导剂合用时 TPM,LTG,TGB肝