乙肝相关性肾炎.ppt

HBV相关性肾炎,与肾小球疾病有关的病毒感染,Hepatitis A virus (HAV) Hepatitis B virus (HBV) Hepatitis C virus (HCV) Human immunodeficiency virus (HIV) Parvovirus B19 (PV19) 细小病毒组 Cytomegalovirus (CMV) Coxsackie B virus (CBV)柯萨奇病毒 Epstein-Barr virus (EBV) Polyoma virus BK (BKV) 多瘤病毒 Hantavirus 汉坦病毒,HBV感染的世界分布,感染HBV后是否发展成慢性肝炎与感染HBV时的年龄相关: 7 岁-510% 多数情况下，慢性 HBsAg 携带状态在男性中是女性的1.52倍. 遗传因素可能也起到了作用。,In China and Southeast Asia, vertical transmission is responsible for about 50% of the chronic carrier rate, but in other areas of high endemicity such as the Middle East and India, horizontal transmission among children and young adults is more important,我国是乙型肝炎病毒感染的高发区，普通人群中乙型肝炎病毒（HBV）携带者的比例约为10%。 肾脏是慢性乙型肝炎最常受累的肝外器官之一。与乙肝病毒有关的肾脏损害包括：感染后急性肾小球肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、血清病样综合征、结节性多动脉炎、肾小管酸中毒、肝肾综合征等。其中最主要的是乙型肝炎病毒相关性肾炎。,Combes于1971年首先报道了1例与乙型肝炎病毒相关的膜性肾病，发现在该53岁老年男性的肾小球内沉积的免疫复合物中有乙肝病毒表面抗原成分。 随即，1979年Takekoski等报道了2例感染HBV的儿童患有MN，发现HBeAg和IgG沉积于肾小球毛细血管壁。 我国于1989年将其命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBVGN）。,HBV相关性肾炎的诊断,1989年乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会 制定如下诊断标准 血清HBV抗原阳性 患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病 肾切片中找到HBV抗原（最为基本，缺此不可诊断）,诊断中经常遇到的问题,血清HBV抗原（-）而肾组织HBV抗原（+） HBV标志物全阴性也不能排除HBV感染 肾组织中的HBV抗原也可能为HBV直接感染肾组织后表达的产物 血清HBV抗原滴度呈波动性，一次检测阴性也不能否定HBV感染。 因此，大多数学者认为只要符合诊断第2、3条，病理表现为不典型MN或MPGN，就可诊断HBV-GN。,血清HBV抗原（+）而肾组织HBV抗原（-） 一般认为不能诊断 肾组织切片上HBV抗原位点全被抗体饱和时有可能会出现假阴性，临床和病理强烈提示HBV-GN时可将肾组织切片上的抗体洗脱后再查HBV抗原。,病理类型的特点,MN 最常见 MPGN IgAN 非IgA系膜增生性肾小球肾炎 结节性多动脉炎 新月体性肾炎* 狼疮性肾炎* FSGS* 微小病变肾病*,*仅见个例报道,儿童与成人中HBV-GN主要病理类型的不同分布 MN MPGN IGAN 非IGAN 儿童 45-80% 20-29% 0-7% 0-14% 成人 30-60% 16-35% 5-21% 3-15%,HBV-MN在亚洲人群和小儿病例中多见。 有研究显示， HBeAg在HBV-MN中多见 HBsAg在HBV-MPGN和HBV-IgA中多见 HBcAg相对少见。,HBV-MN常为不典型膜性肾病 光镜：弥漫性肾小球基底膜增厚、钉突形成，或可见链环状结构及虫蚀样空泡，伴较明显的系膜增生；可伴有毛细血管襻坏死、新月体形成、肾小球节段硬化及肾小管间质损害。 免疫荧光：以IgG颗粒状沉积于上皮下、基底膜为主，可伴有系膜区、内皮下沉积，HBsAg、HBcAg、HBeAg一个或多个阳性，有时可呈“满堂亮”；,HBV-MPGN的病理表现与原发性MPGN类似，但上皮下、基底膜内的免疫复合物沉积更为多见。 光镜：系膜细胞和基质弥漫性重度增生，广泛系膜插入，基底膜弥漫性增厚伴双轨征形成，常伴重度肾小管间质病变。 免疫病理：与HBV-MN类似。,HBV-IgAN 光镜：系膜细胞和基质不同程度增生，可伴有系膜插入、新月体形成、肾小球节段硬化及肾小管间质损害。 免疫病理：以IgA颗粒或团块状沉积于系膜区、内皮下为主，HBsAg、HBcAg、HBeAg一个或多个阳性。,肾组织中HBV抗原阳性荧光物质的分布与病理类型有关 膜性肾病主要分布在肾小球毛细血管壁，均呈典型的颗粒状荧光； 膜增生性肾炎则毛细血管壁及系膜区兼有，呈颗粒状或团块状； 系膜增生性肾炎主要位于系膜区，呈颗粒状或团块状。,病毒感染导致肾小球损伤的机制,循环免疫复合物包括 - 病毒抗原和宿主抗病毒抗体 - 被病毒损伤和宿主自身抗体修饰的内源性抗原 结合到肾小球结构上的病毒抗原的原位免疫介导机制。 病毒蛋白或异常宿主蛋白在组织中的表达包括： -细胞功能异常或细胞凋亡 -基质合成增加或降解减少 -细胞因子、趋化因子、粘附分子和生长因子的释放 对肾小球细胞的直接损害作用，机制不清,HBV-GN的发病机制,含HBV抗原的循环免疫复合物沉积于肾脏 能够穿过肾小球基底膜定位于上皮下的物质应分子量较小（不超过1x106Da），并且携带阳性电荷。HBsAg、HBcAg的分子量较大，且携带阴性电荷，认为其CIC不能穿过肾小球基底膜并沉积于上皮下，故HBsAg- CIC、 HBcAg-CIC主要沉积在系膜区和内皮下。 而HBeAg的分子量相对较小（约104Da），并且与HBeAb结合后分子量仍不超过106Da，从而可能沉积于上皮下。,上皮下原位免疫复合物形成 大多数国外的研究都认为HBeAg是HBV-MN的主要致病抗原。有学者认为其先定位于上皮细胞下，再结合抗体成为免疫复合物。由于其携带阴性电荷，也有学者认为阳性电荷的HBeAb先定位于上皮细胞下，然后结合能够穿过基底膜的HBeAg。,HBV感染肾组织后原位表达HBeAg HBcAg与HBV-DNA的存在密切相关， HBcAg不会出现在血液循环中，研究发现在肾组织中HBcAg的阳性率较高。提示HBV可以直接感染肾组织，表达HBV抗原，从而形成原位免疫复合物。 HBV通过引起自身免疫反应而致病 HBV感染后体内可出现多种自身抗体（包括抗DNA抗体、抗细胞骨架抗体、抗平滑肌抗体），从而导致自身免疫。 细胞免疫机制 其他机制：环境、遗传、,HBV-MN发病机制,HBV,感染有遗传易感性的个体,足够的细胞免疫反应,清除病毒,在遗传易感性的个体中细胞免疫反应缺陷,慢性HBV抗原和少量抗体携带状态,HBeAg结合HBeAb,免疫反应合物沉积于GBM,免疫功能低下,HBV-MN,足够的免疫反应,清除免疫复合物,临床表现,临床上HBV-MN多数表现为肾病综合征、无症状蛋白尿，少数出现慢性肾功能不全。1/4病例出现肾功能不全，1/3病例伴有高血压。 研究中发现，NS的缓解与血中和肾组织中HBeAg沉积减少同时发生。,HBV-MPGN的临床表现是肾病综合征，伴镜下血尿，1/2患者伴有高血压，1/3患者出现肾功能不全。 HBV-IgAN的患者中，血尿、蛋白尿是常见的临床表现。,Lai KN, Lai FM. Clinical features and the natural course of hepatitis B virus-related glomerulopathy in adults. Kidney Int 1991; 40 (suppl 35): S40-5.,HBV-GN在儿童和成人中的差别,儿童 成人 感染方式 垂直传播（在远东） 通常不太清楚 平行传播（在美国、非洲、欧洲） 在高发地区平行传播 在低发区与静脉吸毒和性传播相关 临床表现 无症状-常规尿检和血清学筛查发现 NS和蛋白尿 NS 性别 明显的男性高发（80%） 稍明显的男性高发 急性肝炎 很少发生 通常在低发区，由于静脉吸毒和同 性恋 病理 MN85% 常为MN，IgAN也很常见 肾功能 95%以上正常 25%进展到ESRD,HBV相关性肾炎的治疗,支持治疗 激素和免疫抑制剂的治疗 抗病毒治疗：-干扰素 联合用药,乙肝病毒治疗 研究发现，不论是乙肝病毒的自然清除，还是经抗病毒治疗后的有效应答，都可使并发的HBV-GN随之好转。这说明清除乙肝病毒在HBV-GN的治疗中至关重要。 慢性乙型肝炎治疗的应答： 血清HBeAg阴转 血清HBV-DNA无复制 ALT（谷丙转氨酶）正常,抗乙肝病毒药物主要有： - 干扰素 核苷类药物 拉米呋啶 阿德福韦 恩替卡,干扰素 干扰素治疗不但能清除血清中的乙肝病毒，改善肝功能，而且能使并发的乙肝相关性肾病好转。 适用于2岁以上且有HBV复制的活动性慢性肝炎的患者。 用法：成人IFN2300-500万u，3次/周x24周 主要副作用：流感样症状、骨髓抑制、体重下降等。,拉米呋啶 毒性小 ，能用于不能耐受干扰素的患者 用法：成人剂量100mg，qd，疗程一般至少一年。 副作用较少，主要是停药后反跳和病毒的耐药及变异，还有乏力、上腹不适、恶心等。,阿德福韦 是一种单磷酸腺嘌呤拟似物，于2002年批准用于慢性乙肝病毒感染的治疗。适应证同拉咪呋啶，可用于抗乙肝病毒的二线用药，可用于对其他核苷类药物诱生的耐药变异病毒，至今未发现对该药耐药的病毒株。 一般成人用量10mg，qd。不良反应主要为轻中度胃肠道症状，大量使用时具有肾毒性。,恩替卡啶 是一种环氧羟碳脱氧鸟苷，2005年批准用于治疗慢性乙型肝炎。适应症同拉咪呋啶，但疗效优于拉咪呋啶，对于拉咪呋啶诱导的耐药株有效。一般推荐剂量，首次治疗0.5mg/d，对拉咪呋啶耐药者1mg/d。不良反应最常见为头疼、乏力和恶心。也有停药后反跳。,糖皮质激素 在乙肝相关性肾炎的治疗中，糖皮质激素的作用尚无定论。 顾虑主要是糖皮质激素可能会导致病毒复