药物合成拟胆碱药.ppt

第三章 外周神经系统药物,神经系统组成,胆碱能药物 肾上腺素能药物,镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药,局部麻醉药,胆碱能神经,（以乙酰胆碱为神经递质） 交感神经节前纤维 副交感神经节前节后纤维 运动神经纤维,肾上腺素能神经,（以去甲肾上腺素为神经递质） 交感神经节后纤维,交感神经,ACh,N1,.,NA, , -R,运动神经,N2-R,副交感神经,.,ACh,ACh,M-R,N1,神经系统功能药物,拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药（心血管）,组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药,第一节 拟胆碱药,学习要求,掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱酯类M受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。,乙酰胆碱 Acetylcholine, Ach,合成,乙酰胆碱的生物合成及降解,拟胆碱药 Cholinergic Drugs,胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱受体激动剂,毒蕈碱型受体（M受体） 属于G蛋白偶联受体 烟碱型胆碱受体（ N受体） 属于离子通道超家族,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2, 抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降） 兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌） 腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺） 瞳孔括约肌和睫状肌收缩,1. M样作用, 激动N1R：,平滑肌收缩，腺体分泌增加 心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升,NA,2. N样作用,激动N2R： 骨骼肌收缩,M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂,M受体激动剂的临床应用,M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride （）-氯化N,N,N-三甲基2-氨基甲酰氧基-丙胺,乙酰胆碱结构改造,ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。,乙酰胆碱分子三个部分 季铵基 亚乙基桥 乙酰氧基 氯贝胆碱是三个部分的最佳组合,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,胆碱酯类M受体激动剂,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,生物碱类M受体激动剂,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,Pilocarpine的稳定性,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性 内酯环水解开环，生成的羧基羟基分别酯化，脂溶性增强，制成前药,氨甲酸酯类似物 ：长效,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病,乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱酯酶的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,乙酰胆碱酯酶抑制剂,抗胆碱酯酶药是一类化学结构与Ach相似，能与胆碱酯酶结合，使其失去活性，不能水解Ach，使胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积，激动M受体及N受体，而表现出M及N样作用的药物。因不能与胆碱能受体结合属于间接拟胆碱药。,抗胆碱酯酶药的分类 （1）可逆性抗胆碱酯酶药：酰化酶可水解使酶复活。 （2）难逆性抗胆碱酯酶药：水解过程非常缓慢，在相当长时间乙酰胆碱酯酶全被抑制。,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明 Neostigmine Bromide 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,Neostigmine Bromide的发现,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林