乙肝治疗和肝硬化患者管理北京肝病医院.ppt

乙肝的治疗及肝硬化患者的管理,北京京科肝泰医院,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,1992,IFN 被批准 CHB 治疗1,1998,LVD2,REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,慢乙肝防治指南不断更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,Keeffe Algorithm10,APASL11,Keeffe Algorithm8,Keeffe Algorithm5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,中国指南?,2009,EASL12,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 50:227242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,中国指南13,各指南推荐内容的差异和共同点,相似相异: 地区、国家指南推荐的比较,相同源于 病因一致 疾病自然史相同 能够获得的治疗手段相似 预防、干预的临床结局相似 差异源于 疾病人群特征不同 治疗、检测手段受限 经济发展不均衡,CHB临床治疗中的里程碑事件及最终治疗目标,HBeAg(+) CHB,开始治疗,PCR 阴性,HBeAg 血清学转换,HBeAg 转阴,维持 PCR 阴性,HBsAg 转阴,HBeAg(-) CHB,开始 治疗,ALT复常,PCR 阴性,维持 PCR 阴性,HBsAg 转阴,肝脏炎症和纤维化,最终治疗目标 预防 - 肝硬化 -肝功能衰竭 - HCC 延长生存期,1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; 2. Lok ASF ,CHB治疗目标： 08-09年最新指南,AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY, September 2009 E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,2009年最新AASLD共识声明1 因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是持久抑制HBV复制延缓疾病进展. 最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延长生存期 2008年最新CHB治疗规范2 CHB的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化.因此，治疗的首要目的应为降低并维持血清HBV DNA在尽可低的水平 (即，达到持久的HBV DNA抑制) 2009年最新EASL实践指南3 乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,核苷初治患者治疗指征,核苷初治HBeAg(+) 患者: 治疗推荐,核苷初治HBeAg(-) 患者: 治疗推荐,大多数HBeAg(+) 患者经过短期治疗后 无法达到HBeAg血清学转换,*对照组HBeAg(+) 患者1年数据，除非另行说明,只有少数患者治疗可达到HBeAg转阴和血清学转换,Keefe E Clin Gastro and Hep 2008. doi:10.1016/j.cg,强效且高基因屏障核苷类似物时代的 慢乙肝治疗策略,慢乙肝治疗的首要目标: 持久HBV 抑制2-4,强效 长期抑制病毒,高基因屏障 避免耐药,“双重保护”的概念1,Jacobson I. J Hepatology 2008;48: pp687 Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,在初治患者中使用正确的药物开始抗病毒治疗,1. J Fung et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 11821192 2. EASL Clinical Practice Guideline: Management of CHB, J Hepatol 50 (2009), doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7,初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物1 恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物2,小结,慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展1-3 指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首选 多数患者可能需要长期抗病毒治疗1，特别是肝硬化患者,E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15 Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278 EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4,慢乙肝治疗目标,慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前的治疗条件下， HBV 不能完全被清除或“治愈” 慢乙肝治疗的临床目标： 预防或逆转并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率,临床上达到治疗目标面临的问题和挑战,指南定义的治疗终点明确，但治疗疗程不确定 大部分患者难以在短期治疗下达到治疗目标 长期治疗中面临的主要问题耐药问题 长期不规范治疗产生的临床耐药人群 逐渐增多的多药耐药患者难治人群,一旦耐药出现,耐药的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药 这些cccDNA在正常的HBV复制过程中不断的传播,机体,肝脏,肝细胞,细胞核,cccDNA,Locarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431,拉米夫定,恩曲它滨,替比夫定,克拉夫定,阿德福韦,替诺福韦,恩替卡韦,L- 核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,从药物分子结构看耐药通路,Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606,由于HBV耐药通路的存在 限制了后续药物的选择,S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505 Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398,核苷类似物在核苷初治患者中 的累积耐药发生率,非头对头研究; 不同的患者人群和试验设计,EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20.,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,降低耐药的策略,挽救 预测 预防,Lok ASF 45:507539.,预防耐药策略,拉米夫定耐药导致临床难治群体,恩替卡韦单药治疗HBeAg(+) 初治患者(n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的应答情况,* 所有HBV DNA值 通过Roche COBAS Amplicor PCR 检测。 未完成者 = 失效分析.,初治患者 恩替卡韦0.5mg,LVD耐药患者 恩替卡韦 1.0 mg,HBV DNA自基线的平均改变 (log10拷贝/ml),恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率,ETV耐药突变的患者比例 * (%),TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010 Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049 Colonno RJ,et al. J Hepatol.2007;46(suppl1):s294,1,0.1,核苷初治患者,LVD耐药患者,10,HBV DNA自基线的平均改变 (log10拷贝/ml),ADV耐药突变的患者比例* (%),阿德福韦单药治疗初治患者(n = 38) 和拉米夫定耐药患者(n= 57) 48周的应答情况,p = 0.01,-4.04,-2.39,拉米夫定耐药导致临床难治群体,Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91,0,20,40,60,80,100,核苷初治患者,LVD耐药患者,18%,10/57,0/38,*N236T 或 A181T/V,预测耐药需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案 临床实际：仍在采用晚期挽救治疗 预测耐药的策略难以将耐药降到最低,预防耐药策略,Roadmap预测的概念,Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890897.,12周检测:原发应答判断,病毒学应答,早期治疗失败,依从性良好,依从性不好,24周检测:早期应答,PCR 检测阴性 完全病毒学应答,介于300和 104copies/ml 部分病毒学应答, 104 copies/ml 病毒学应答不好,开始治疗,加用第二种药物,继续原方案治疗每6个月监测一次,初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物,初始选择高耐药基因屏障药物：每3个月监测一次，持续超过48周,初始选择抗病毒疗效弱药物：每3个月监测一次，持续至48周,48周时完全应答，继续治疗,48周时不完全应答，加用疗效更强并且不交叉耐药的药物,耐药发生的动态表现 基因型耐药发生于病毒学突破之前,最低点,时间,抗病毒药物,HBV DNA (log10 IU/mL),ALT (IU/L),Lok ASF 45:507539.,4,6,5,3,2,目前耐药监测的现状,HBV DNA检测下限不是指南所用的300拷贝/ml, 而是500或1000拷贝/ml HBV DNA检测范围不广，3log10到7log10 拷贝/ml HBV DNA检测敏感度不高，一般有1对数值的偏差 尚未广泛使用国际单位 耐药变异位点的监测临床应用很少,预测策略的局限,预防耐药策略,最大限度抑制病毒复制,提高耐药基因屏障防止耐药病毒“逃逸”,避免序贯治疗 避免中断治疗,选择需要多个位点置换才耐药的药物,使用最强抗病毒疗效的药物,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.,提高药动学屏障,提高药物的暴露剂量 提高病人的依从性,耐药基因屏障- 核苷类药物发生耐药所需置换位点数目,注: LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别显示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.,耐药管理预防策略,1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lok ASF 6:268274.,小结,挽救策略 -临床应用最多，但后续治疗效果不佳，费用增加 预测策略 -可减少部分耐药，但无法从根本上避免耐药。 且受检测技术准确性的局限，影响后续治疗方案 预防策略 -各指南推荐的最佳方案，初始选择强效高耐药 屏障的药物，防微杜渐,总结,2009最新指南均推荐强效高耐药屏障药物作为慢乙肝治疗首选 在核苷患者中开始抗病毒治疗是保证持久抑制病毒复制的最佳治疗策略，并带来组织学的改善 最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障的抗病毒药物3,E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15 Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278 EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4,HBV携带者的肝病病程进展,死亡,2-6% HBeAg(+) 慢乙肝 8-10% for HBeAg(-) 慢乙肝,20-50%,Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35,1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5,肝硬化的结局 (慢性乙肝肝硬化的五年生存率),R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生 与血清HBV DNA水平密切相关,随访年数,肝硬化累积发生率 (%受试者),Baseline HBV DNA level, copies/ml,Log rank test of trend p0.001,106 (n=602) 105106 (n=333) 104105 ( n=628) 300104 ( n=1,150) 300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582),Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,相关风险系数 (95% CI),9.8 (6.7-14.4),5.9 (3.9-9.0),2.5 (1.6-3.8),1.4 (0.9-2.2),1.0 (reference),影响肝硬化恶化的因素,HBV DNA载量 年龄 肝功能：白蛋白、胆红素、 ALT反复增高 门静脉高压：血小板、脾肿大,Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66,基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关 (无HCC),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间（年）,低HBV DNA (+) 1.6x103 105 copies/mL RR=1.5 (0.212.1),HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL,高HBV DNA (+) 105 copies/mL RR=15.2* (2.1109.8),Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803,*p trend 0.001,乙肝失代偿肝硬化的治疗,是否还有必要治疗？ 是否还有必要抗病毒？ 应选择何种抗病毒药物？,长期抑制病毒复制是乙肝治疗的重要目标,2005年中国慢乙肝防治指南1 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎 症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝 硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间 2007年AASLD指南2 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生. 实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制 2009年EASL指南3 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,代偿期肝硬化: 核苷类药物长期治疗，干扰素慎用； 失代偿期肝硬化： 核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；,肝硬化抗病毒药物治疗,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,CHB失代偿性肝硬化的管理,贺普丁 开创了核苷类似物治疗慢性乙肝的新纪元,血清转换,中止治疗后随访,复发,临床 终点,终止,中止治疗后 随访6个月,分析主要终点数据; 研究对象平均 29 岁( 9.5, SD); 研究中位时间 32 (0-42) 个月,双盲治疗,拉米夫定 一年 开放试验,随访 6个月,脱落,n: 651,NUCB4006 研究设计,Liaw et al, NEJM 2004,贺普丁显著延缓疾病进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55 (Hazard Ratio 为0.45),Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展的定义为首次出现下列任何一种情况：Child-Pugh评分增加2分，证实伴有败血症的自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡。,贺普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病进展(p=0.001) 贺普丁降低了 HCC 的发生率(p=0.047) HBeAg(+) 与 HBeAg(-) 患者均受益 贺普丁治疗（ 3 年）的安全性与耐受性良好 治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗 (CP score 6),NUCB4006 研究结论,拉米夫定和阿德福韦长期治疗 导致基因型耐药增加,阿德福韦1,3 (N236T/A181V),拉米夫定2* (M204V/I),0%,3%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,出现耐药患者比例 %,28%,Year 5,*Year 5 data not available from this study,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,博路定治疗核苷初治患者达到300 拷贝/mL,博路定治疗2-3年: 核苷初治患者达到HBV DNA不可测,Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment,% Patients w/HBV DNA 300 Copies/mL,10,20,30,40,50,70,60,80,90,100,0,0,50,100,150,Treatment (Weeks),N = 319,N = 345,Nave HBeAg neg,Nave HBeAg pos,90%,2年91% 3年94%,拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦 治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A.,核苷初治患者 1年 (n = 679) 2年 (n = 310) 3年 (n = 152),因耐药引起的反弹,1%,LVDr 耐药置换是发生 ETVr 病毒学反弹的必要条件 ETVr 主要置换在 RT位点T184,S202和M250，仅出现在有LVDr置换的病毒中 ETVr 主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现,博路定:目前治疗初治患者 耐药发生最低的核苷类药物,博路定III期临床研究肝硬化患者*亚组分析,Chang TT， APASL 2006,*肝硬化定义为基线Knodell纤维化评分=4,基线(肝活检),48周(肝活检),LVD 100 mg (N = 9),ETV 1.0 mg (N = 14),LVD 100 mg (N = 28),ETV 0.5 mg (N = 19),ETV 0.5 mg (N = 25),LVD 100 mg (N = 27),博路定治疗肝硬化患者48周HBV DNA 300拷贝/毫升的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定治疗肝硬化患者48周ALT复常的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,联合抗病毒治疗肝硬化策略演变,第一阶段：单药治疗 + 耐药后换药 第二阶段：单药治疗+ 耐药后联合 第三阶段：优化治疗 或者初始联合治疗,耐药后的挽救联合治疗,HBV DNA (log cp/ml),ADV 10 mg/daily,Months,ALT levels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26,LLQ,LAM 100 mg/daily,Lampertico P et al. Hepatology 2005; 42: 14149; and Gastroenterology 2007; 133: 144551.,联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化 患者的病毒学应答率 （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ）,0,20,40,60,80,100,LAM ADV for LAM-Rcli (20012003),LAM ADV for LAM-Rvbk (20032005),35%,LAM mono (19962001),Responders to LAM mono,100%,% patients with HBV DNA 3.3 log cp/ml,83%,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.,N = 124,Months,Patients with decompensation (%),Patients still at risk,124,123,121,119,115,112,109,98,91,78,65,47,31,No. FUP Decomp. LAM responders 43 56 0 LAM-Rcli+ADV 42 66 8 (19%) LAM-Rvbk+ADV 39 63 0,8%,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.,联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化 患者失代偿发生率 （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者6年累计失代偿发生率 ）,Months,Patients developing HCC (%),Patients still at risk,124,117,112,108,104,103,103,94,83,74,61,45,30,No. FUP HCC LAM responders 43 56 11 (26%) LAM-Rcli+ADV 42 66 14 (33%) LAM-Rvbk+ADV 39 63 6 (15%),31%,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.,联合治疗节点前移可降低 乙肝肝硬化患者HCC （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者6年累计失代偿发生率 ）,初始联合治疗: 提高代偿性肝硬化患者 HBV DNA阴转率,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,一项随机对照研究，比较了LAM+ADV初始联合与各单药治疗288例肝硬化患者 随访4年结果表明，联合用药组（n=96）的病毒学突破发生率仅有6,病毒学突破发生率：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答的患者维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBV DNA 由最低点上升1 log 10IU/ml,初始联合治疗: 降低代偿性肝硬化患者 病毒学突破发生率,初始联合治疗失代偿肝硬化： 抑制病毒复制作用更强,*联合治疗组与LAM组比，P0.05,n=30,n=30,n=28,n=28,n=34,n=34,霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379,*,*,联合治疗：乙肝肝硬化抗病毒治疗的趋势,EASL，2009 对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦。 AASLD, 2009 失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。,EASL，2009,慢乙肝防治指南荟萃,慢乙肝治疗原则及抗病毒药物选择,各指南抗病毒治疗适应症对照,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,*ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L,肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolo