药物相互作用与配伍禁忌.ppt

主要内容 一、序论 二、药代动力学药物的相互作用体内作用 三、药效学方面的相互作用体内作用 四、药剂学方面的相互作用体外配伍 五、 药物相互作用引起的严重不良反应及预防,2019/10/5,2,要求,一、序论,药物相互作用（drug interactions）,广义： 是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。,1 药物相互作用的定义,一 序论,狭义： 两种或两种以上的药物在体内共存时产生的不良影响，包括药效降低和毒性增加。,药物、食物、饮料、烟酒、试剂。 一般发生在体内;少数在体外发生（药剂学） 。 可能有益；可能有害。,失效 毒性,药物相互作用范畴联合用药,2. 药物相互作用的结果,药效增强或减弱 毒副作用增加或减轻 药物理化性质变化 出现始料不及的不良反应 有利于临床治疗的相互作用 不利于临床治疗的相互作用 两者兼有的相互作用,加强：疗效提高，毒性也可加大 减弱：毒性减轻，疗效也可降低 理想：疗效提高，同时毒性减轻 避免：毒性加大，而疗效降低,药物相互作用的结果：,药物相互作用的形式范畴包括：,同时或先后间隔使用 各种给药途径,体外相互作用,体内相互作用,3. 药物相互作用的研究对象,3. 药物相互作用的研究对象,药物在体外和药物在体内的相互作用 药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴 药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinical pharmacology)和临床药学(Clinical pharmacy)的研究范畴,体内的药物相互作用远比体外隐蔽； 间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略； 盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高； 病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加,4. 体内药物相互作用的特点,2. 药代动力学药物的相互作用体内相互作用,(一) 药物代谢动力学的相互作用,吸收,代谢,分布,排泄,15,Pharmacokinetic interaction,ADME过程,1 药物吸收的相互影响 胃肠道pH值的影响 螯合作用 离子交换树脂的影响 吸附作用 药物间的化学反应 胃肠运动的影响 改变肠粘膜转运功能 食物对药物吸收和影响,1、影响药物吸收的相互作用,药物从用药部位进入血液循环的过程 口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素,老年人胃酸缺乏,(1)改变胃肠道pH,抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂 减少酮康唑、伊曲康唑的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收,应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收,(1)改变胃肠道pH,药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主,解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。 酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。反之,则不易吸收。,吸收,Intestines,Stomach,弱酸性药物,pH,弱碱性药物,HO,NH2,乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮,咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱,抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂,pH,抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝,back,酮康唑： 在酸性溶液中才能溶解吸收 西米替丁影响酮康唑-生物利用度下降65% 四环素： 胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好,抗酸药与阿司匹林(巴比妥类)同服,对后者的吸收有何影响? 服用酮康唑后,如服用抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑制药等药,应间隔2h,为什么?,问题,（酮康唑在酸性环境下溶解度高）,抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑制药等，提高胃肠道PH值。,(2)改变胃排空或肠蠕动速度,药代动力学,吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药 可减慢胃排空，延迟药物的吸收,26,（2） 胃排空或肠蠕动的影响 改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。 例：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从而使其他药物如抗凝药吸收减少。,当肠蠕动增强时,药物很快到小肠,起效快,药物在小肠内停留时间短,吸收不完全 血浓,当肠蠕动减慢时,药物到达小肠时间长,起效慢,药物在小肠内停留时间长,吸收完全 血浓增加,问题,灭吐灵与普鲁本辛对地高辛的影响？,（地高辛在肠道溶解度小而慢）,灭吐灵,普鲁本辛 (溴丙胺太林）,(2)改变胃排空或肠蠕动速度,影响胃肠蠕动和排空的药物,延缓 阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛) 三环类抗抑郁药 吩噻嗪类抗精神病药 抗组胺药(H1拮抗剂),促进 胃动力药：胃复安 (甲氧氯普胺)、多潘立酮吗丁林 泻药：大黄、番泻叶,普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛 甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动) +地高辛,胃肠道内 , 金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al+,） 可与药物形成不被吸收的络合物 。 四环素类，氟喹酮类 钙盐：与四环素类形成难吸收的络合物 硫糖铝：减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收 氢氧化镁，三硅酸镁地高辛 阴离子交换树脂 考来烯胺阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素,(3)药物互相结合后妨碍吸收,药代动力学,离子的作用：,含多价阳离子药物 氟喹诺酮类 1 含Ca2+、Mg2+、Al3+ 抗酸药物 四环素类 2 Fe2+制剂 3 补钙制品 4 Bi3+ 形成络合物或鳌合物 临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用时，服药时间应间隔小时,(4)吸附作用,吸附：药用炭、活性炭 白陶土 蒙脱石散,(5)肠道菌群改变,药代动力学,肠道内菌群可分解代谢某些药物 广谱抗生素抑制菌群数量后， 增加地高辛的吸收 增加口服抗凝药的作用 减少维生素K合成 减少口服避孕药的肠肝循环,35,肠道菌群改变,(6)胃肠道环境的改变,药物A,损害肠道粘膜,吸收机能受损,药物B,B药吸收减少,例如 结核治疗PAS使利福平吸收 ;环磷酰胺 使- 乙酰地高辛吸收 .,新霉素 PAS 柳氮磺胺吡啶 环磷酰胺 长春新碱 长春碱 博莱霉素 丙卡巴肼,一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐 可因进食而吸收缓慢, 但吸收总量不变。 如卡托普利、利福平 进食情况下吸收增加, 与早餐同服,其吸收明显高于空腹服药。如安体舒通 饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加,血浆浓度增加。如：灰黄霉素,(7)食物对药物吸收的影响,1.药物影响血流量而发生药物相互作用 改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。 2. 影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用,2 、影响药物分布的相互作用,影响药物的分布,结合型药物的特性： 1 不呈现药理活性； 2 不能通过血脑屏障； 3 不被肝脏代谢灭活； 4 不被肾排泄,游离型药物,血浆蛋白,结合型药物,40,主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争,靶位,血浆,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞争蛋白结合部位 A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,临床意义： 当D2具备以下特性时， 1 分布容积小 2 量效曲线斜度大 3 起效快 产生结果：D2游离型药物浓度增加，疗效增强、同时毒性也可能增加,(1)竞争蛋白结合部位 多数药物不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换； 置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强； 药物分布容积大小、t1/2长短、治疗窗狭窄与否，被置换后的临床意义?,2 、影响药物分布的相互作用,竞争血浆蛋白结合,几种药物同时共有相同的蛋白结合部位, 其中一种药物能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。 大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物, 可能使另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状。,A置换B,B血浆游离浓度,B重新分布 组织蓄积,华法令+保泰松,竞争同一血浆蛋白 结合部位,游离型华法令增至4%,结合型华法令降至96%,华法令,结合型华法令98%,因此： 保泰松与华法令合用,须减低华法令量。 否则： 导致致命的出血并发症。,游离型华法令2%,例1,此时不应增加苯妥英剂量。,丙戊酸与苯妥英合用，使苯妥英的血浓度下降80%， 但实际游离浓度增加。 丙戊酸与苯妥英都是强结合剂。而苯妥英的Vd大。,例2,引起核黄疸：,血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸。,新生儿静注磺胺,置换胆红素,游离胆红素,核黄疸,血,脑,液,胆红素,大,例3,与血浆蛋白结合的置换作用,基本规律,药代动力学,相互作用药(强力结合药) 目标药(被置换药) 水杨酸类、呋塞米 磺酰脲类 水合氯醛 华法林 水杨酸类 呋塞米、磺胺类 甲氨蝶呤 乙氨嘧啶 奎宁 呋塞米 水合氯醛 维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠,药物在蛋白结合部位的置换作用,注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义,血浆蛋白结合率大于85%的 不良反应后果严重 血浆蛋白结合率小于85%的 不良反应后果相对较轻,注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义,(2)改变组织分布量 组织结合位点的竞争置换 奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高 改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加 作用的后果取决于 被置换药物的蛋白结合率和分布容积,基本规律,药代动力学,许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。 两药并用, 其中一种影响肝药酶活性,可使另一种药物的药效或毒性发生改变。 实验证明,约200 种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性。,3、影响药物代谢的相互作用,药物代谢（Drug metabolism）,指药物在生物体内发生的有机化学反应过程，通常在酶的催化下进行。 药物代谢的主要器官肝脏 主要酶系肝微粒体酶（CYP450）,酶诱导剂,CYPs,酶抑制剂,细胞色素P-450 (CYPs),肾,肝,肠,毒性产物,底物,活性 产物,清除,新活性,毒性,失活,原活性 升高,抑制剂,生物 化学屏障,CYPs,诱导剂,1. 酶促作用（肝药酶诱导）,应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用 其结果可能是：缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、血药浓度下降 或代谢物增加。 酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后出现,停药后可能维持数天乃至数周。 诱导的结果 酶的底物浓度降低 代谢产物浓度增高,例 ,例,例,诱导剂：,苯巴比妥与苯妥英同用, 苯妥英的血浓度单用,反复使用,促进自身代谢,促进其它药物的代谢,苯巴比妥,强药酶诱导剂,双香豆素 + 苯巴比妥,药理活性,疗效,华法林 + 灰黄霉素,药理活性,疗效,乙醇：肝药酶诱导药 嗜酒者：肝微粒体酶活性较高 故： 口服降血糖药甲苯磺丁脲时，消除加快。,吸烟诱导肝药酶 故： 吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快,酶诱导作用引起的相互作用 诱导剂 目标药物 结果 拉莫三嗪 卡马西平 代谢产物毒性增强 利福平 口服避孕药 避孕失败 苯妥英钠 环孢素 作用减弱 酗酒 对乙酰氨基酚 代谢产物毒性增强 苯妥英钠 利福平 糖皮质激素 治疗失败,基本规律,药代动力学,酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类 苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松,基本规律,香豆素类、糖皮质激素 洋地黄霉甙、苯妥英钠,糖皮质激素、维生素D 香豆素类、口服避孕药,苯妥英钠、华法林 甲苯磺丁脲、氨基比林,香豆素类,氢化可的松 氨基比林,药代动力学,常见的药酶诱导剂：苯巴比妥，水合氯醛，导眠能，甲丙氨酯，苯妥英钠，扑米酮，保泰松，氨基比林，尼可刹米，灰黄霉素，利福平，安体舒通等。,（2）酶抑作用抑制肝微粒体酶活性,某些药物抑制肝药酶 需经肝药酶代谢的药物与其合用 则：代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产生蓄积作用。,氯霉素、对氨水杨酸、苯异丙肼、吗啡、度冷丁等,与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有:,药代动力学,甲苯磺丁脲 + 氯霉素,（D-860）,代谢,作用加强,低血糖休克,双香豆素 + 氯霉素,Vitk合成,代谢,抗凝作用,出血,代谢,抗凝作用,出血,华法林 + 甲氰咪胍,（酶抑制剂）,甲氰米胍抑制下列药物的代谢使其活性增加： 乙醇、苯二氮卓类、利多卡因、吗啡、乙醇、度冷丁、华法令、苯妥英、苯巴比妥、普萘洛尔等。 例：甲氰米胍与利多卡因合用，使利多卡因的清除率、Vd，蛋白结合率下降,血药浓度上升。,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素 西咪替丁 酚噻嗪衍生物 红霉素,基本规律,苯妥英钠、甲苯丁脲 氯磺磺丙脲、香豆素类,华法林、安定、氯氮卓、 氨基比林，茶碱,三环类抗抑郁药 特非那定 氨茶碱,药代动力学,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药 利他林 异烟肼 对氨水杨酸 香豆素类,基本规律,茶碱,双香豆素类、苯妥英钠 巴比妥类,苯妥英钠（慢乙酰化型者）,异烟肼、苯妥英钠 甲苯磺丁脲,药代动力学,酶抑制剂的作用后果取决于 目标药的毒性与治疗窗的大小 酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速 其他代谢途径的强度 CYP450的多态性,基本规律,药代动力学,患者：68岁，女性。高血压。 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。,案例分析,不良反应的机制 钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿，钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。主要通过CYP3A4代谢，如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。,伊曲康唑对肝药酶CYP3A4有抑制作用，从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。 在须联合应用时，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。,案例分析,长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生,磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性， 导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖,(3) P-glycoprotein(P-gp) 对药物代谢的影响 为多药耐药基因(MDR)的产物 是外流性转运蛋白(efflux transporter) 可减少药物在细胞内的积累 可将药物转运至肠腔 某些药物可诱导P-gp表达(利福平、苯巴比妥) 某些药物可抑制P-gp表达(红霉素),基本规律,药代动力学,病例分析,1例75岁女性患者服用地高辛(250 g /d) 长达4年之久，在加服甲基红霉素(250 mg, 2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2 nmol/L) 地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院,肠壁中P-gp，可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收 甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制P-gp的泵作用，使地高辛吸收增加 大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解,4、影响药物排泄的相互作用,排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程,影响药物的排泄,药物在肾脏的转运可分解为: 1 肾小球滤过:游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔,结合型药物不能通过 2 肾小管分泌(排泌) :肾小管通过两种特殊转运系统,分别将酸性药(酸性通道)与碱性药(碱性通道)分泌到肾小管管腔 3 肾小管主动重吸收:通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收 4 肾小管被动重吸收(主要形式):在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式(取决于脂溶性)再吸收 5 不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外,（1）肾小管的重吸收作用 为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少 碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多,基本规律,药代动力学,（1）改变尿液PH影响另一药物的排泄,尿液酸碱性对药物排泄的影响,碳酸氢钠对阿司匹林和苯巴比妥排泄的影响？,抢救药物中毒，试验发现当酸化尿液时，药物肾清除率小于肾小球滤过率，碱化尿液时则相反，该药物是（ ） A.强碱性、B.弱碱性、C.弱酸性、 D.强酸性、E.非解离型,当尿液pH值在正常范围内波动时,口服苯丙胺48小时后, 约30-40%从尿中排出；如尿液酸化至pH5,在同一时间内的排泄量增至60-70%；如尿液碱化,排泄量降至10%。苯丙胺与碳酸氢钠或氯化铵合用，其作用时间？,尿液pH值对药物排泄的影响 尿液性质 使排泄增多的药物 碱性 酸性,基本规律,巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸 水杨酸类、萘啶酸、链霉素,吗啡、哌替啶、抗组胺药、 美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林,药代动力学,（2）主动排泌过程中药物的相互作用,主要是药物竞争肾小管的同一转运系统。,药物A,抑制,肾小管细胞主动转运 药物B或其代谢产物,药物B排泄,例如： 速尿90%以原型经肾小管分泌 治疗前用消炎痛 导致：速尿的排泄量减少18% 尿量减少23% 排钠量减少28%,药物在肾脏经肾小球过滤,肾小管重吸收和肾小管主动排泌。 肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争转运系统。,基本规律,药代动力学,相互作用对药物排泄的影响,丙磺舒对青霉素排泄的影响 ATS酸性药物转运系统,青霉素,丙磺舒,青霉素-ATS,ATS,青霉素,丙磺舒,丙磺舒-ATS,ATS,青霉素,血液侧 肾小管细胞 管腔侧,青霉素 + 丙磺舒（竞争酸性载体）,延缓PG排泄药理作用持久,速尿 + 尿酸（体内，竞争酸性载体）,（呋喃苯胺酸）,排泄减少 体内堆积 痛风,对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物 丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松,基本规律,青霉素类、吲哚美辛,丙磺舒、保泰松、吲哚美辛 碟胺苯吡唑,氯磺丙脲,乙酰苯磺酰环乙脲,青霉素,药代动力学,对肾小管分泌有相互作用的药物,患者：91岁，男性。房颤。 经过：治疗房颤服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，地高辛血药浓度为1.2 ng/ml左右。合并用药只有阿司匹林。为了治疗肺炎，服用克拉霉素（1000mg/日开始给药第9天起，出现腹部痉挛、腹痛、恶心、呕吐和食欲不振。地高辛血药浓度升高到3.5 ng/ml，心电图显示窦性心率过缓。停止服用地高辛和克拉霉素后，症状36小时内改善。地高辛的血药浓度也逐渐下降到2.0 ng/ml。,案例分析：地高辛和抗生素的相互作用,克拉霉素抑制地高辛的肾排泄 地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄。克拉霉素因抑制P-糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升。,1 药物吸收的相互影响 胃肠道pH值的影响 螯合作用 离子交换树脂的影响 吸附作用 药物间的化学反应 胃肠运动的影响 改变肠粘膜转运功能 食物对药物吸收和影响,药物代谢相互作用小结：,2 药物分布的相互影响 竞争蛋白结合部位 改变组织血流量 3 药物代谢的相互作用 酶促作用 酶抑作用,4 药物排泄的相互影响 尿液pH值的改变 肾小管主动分泌的改变,3. 药效学的相互作用体内,指两种药物合用时一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应 对血药浓度无明显影响（排除药动学） 通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响,基本规律,药效动力学,药效学的相互作用,97,药效学方面药物相互作用,药物效应的协同作用 药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。 药物效应的拮抗作用 药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。,生理性拮抗作用与受体结合的竞争,阿托品拮抗M胆碱受体激动剂 普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂 酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂 纳络酮拮抗吗啡,（一）拮抗作用,两种药物的拮抗效应可能不易检测 噻嗪类利尿药的高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药的降糖作用,药物效应相反,普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛 (强心苷类),普洛萘尔 降低心肌收缩力 降低心输出量 降低心肌耗氧量 减慢窦房结自律性 减慢房室传导,强心苷 加强心肌收缩力 增加心输出量 降低心肌耗氧量 减慢窦房结自律性 减慢房室传导,有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室阻滞,合用对心衰具有良好的治疗作用,（二）效应协同,复方新诺明,对氨苯甲酸（PABA）+ 二氢蝶啶,二氢叶酸,二氢叶酸合成酶,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,细菌叶酸生成的重要物质,磺胺甲恶唑（SMZ）,甲氧苄啶（TMP）,青霉素+丙磺舒 双氢氯噻嗪+各类降压药,抗胆碱药,抗胆碱作用的药物,阿托品,氯丙嗪 抗组胺药 三环类抗抑郁药,胆碱能危象,肠麻痹、中暑,毒性叠加,（二）效应协同,氨基苷类,硫酸镁,利尿药,神经肌接头阻滞 呼吸麻痹,耳毒性 永久性耳聋,（二）效应协同,某些相加或协同相互作用,（三）基本形式,竞争受体 敏感化现象 神经递质的影响 药理效应的协同、拮抗,与受体结合的竞争,阿托品拮抗M胆碱受体激动剂 普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂 酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂 纳络酮拮抗吗啡,敏感化现象,一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象 排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常 利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强,排钾利尿药,血钾,心肌、骨骼肌敏感性,强心苷致心律失常,肌松药作用,噻嗪类利尿药、利尿酸、速尿等常常引起低血钾。会使伍用的地高辛敏感性增加，引起洋地黄中毒。 噻嗪类利尿药引起的低血钾，也能增加横纹肌松弛药的肌松作用，严重时会引起呼吸停止,影响电解质平衡,对神经递质的影响,MAO：单胺氧化酶 MAO I：单胺氧化酶抑制剂，如优降宁，苯乙肼、异羧肼、尼拉米 (优降宁)与麻黄素、间羟胺等药物合用，使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象,MAOI可引起NA在肾上腺素能神经元内积聚，使促NA释放的药物作用增强，发生高血压危象和心律失常,113,单胺氧化酶抑制剂与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象； 单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。,自身代谢酶的抑制： 酪胺 灭活 (奶酪,红葡萄酒) MAOI 酪胺堆积 NA大量释放 高血压危象 普鲁卡因(全麻) 琥珀胆碱(肌松),MAO(肠壁或肝脏),竞争胆碱酯酶 (灭活),呼吸抑制,应用MAOI的病人，摄入含高酪胺的食物和饮料(奶酪等)，可发生高血压危象，称“奶酪反应” 酪胺由肠壁及肝中MAO代谢，当MAO被抑制后，酪胺累积，使NA从能神经元中释放增多,四、药物相互作用引起的常见不良反应,四、药物相互作用引起的 常见不良反应,高血压危象 严重低血压 心律失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反应 严重骨髓抑制 听力下降,1. 心律失常,强心苷 + 排钾利尿剂 or 糖皮质激素 强心苷通过抑制Na+K+-ATP酶，使细胞内留Na+排K+ ，由于Na+-Ca+交换减少，增加胞内Ca+浓度，产生正性肌力作用。 细胞外缺钾加致快速性心律失常 强心苷 + 注射钙 血钙升高使心脏对强心苷的敏感性增强 维拉帕米 + 受体阻滞剂 对心脏的过度抑制,应特别注意强心苷中毒,氢氯噻嗪 + 奎尼丁（碱性）,（DHCT）,碱化尿液,不解离 脂溶性 重吸收,奎尼丁浓度,心脏毒性,心律失常,心血管系统不良反应,-受体阻断药与钙离子通道阻断药 1、-受体阻断药与硝苯地平 2、-受体阻断药与维拉帕米,可引起血压过低和心力衰竭,可引起严重的心脏抑制,茶碱与其它药物 1、钙离子通道阻断药 2、西咪替丁 3、红霉素,降低或抑制肝脏对茶碱的代谢，导致茶碱浓度过高，应预防中毒,茶碱浓度升高；红霉素浓度降低,2. 高血压危象,肾上腺素能神经末梢释放的NA降解途径: 1 突触后膜酶降解 2 末梢单胺氧化酶(MAO)灭活 MAOI合用: 1 拟肾上腺素药(麻黄胺,间羟胺等) or 2 NA合成前体(酪胺,左旋多巴) or 3 三环类抗抑郁药(抑制胺泵) 结果造成突触内NA大量堆积,致”高血压危象”,高血压危象,MAOI,麻黄碱、间羟胺 哌醋甲酯、酪胺,三环类抗抑郁药,胍乙啶,左旋多巴,促进释放,抑制末梢再摄取,抑制囊泡再摄取,供给前体,格列本脲,呋喃唑酮,严重低血压反应,氯丙嗪 + 利尿剂 氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等利尿剂可明显增强氯丙嗪的降压反应，致严重低血压 普萘洛尔 + 氯丙嗪 or哌唑嗪 普萘洛尔阻断肾上腺素受体 氯丙嗪或哌唑嗪阻断肾上腺素受体 产生强力协同降压,严重的低血压反应,氯丙嗪,氢氯噻嗪 呋噻米,普萘洛尔 哌唑嗪,低血糖反应 口服降血糖药甲磺丁脲与水杨酸类、长效磺胺、氯霉素、呋塞米、保泰松等合用 普萘洛尔与抗糖尿病药物合用 氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用,低血糖反应,口服降糖药,血浆蛋白结合率高的药物： 长效磺胺、保泰松、呋噻米,药酶抑制剂：氯霉素、保泰松,受体阻断药,甲苯磺丁脲 + 氯霉素,（D-860）,代谢,作用加强,低血糖休克,双香豆素+氯磺丙脲,保泰松 + 氯磺丙脲,降糖效应 低血糖反应,5. 出血性反应,香豆素类 + 考来烯胺、氨基糖苷类、乙酰水杨酸、西咪替丁、苯乙双胍等 考来烯胺(消胆胺)、氨基糖苷类可减少VK吸收和影响凝血酶原合成，增强华法林作用 阿斯匹林、保泰松、磺胺类竞争血浆蛋白结合位点，提高华法林的游离药物浓度 氯霉素、西咪替丁等酶抑药物，减少其代谢 苯乙双胍促使药物与受体结合，增强其抗凝作用 肝素 + 乙酰水杨酸、双嘧达莫 后二种药物可抑制血小板聚集，肝素通过增强抗凝血酶的功能产生抗凝作用，它们可通过不同机制协同抗凝，产生出血。,（1）血浆蛋白结合的相互作用,华法林+保泰松,游离血浓,凝血障碍,出血发生,（抗凝血药）,出血 口服抗凝药：香豆素类（华法林）,代谢,抗凝作用,出血,华法林 + 甲氰咪胍,（酶抑制剂）,（2）酶抑制剂,双香豆素 + 氯霉素,Vitk合成,代谢,抗凝作用,出血,（3）抑制维生素K的合成（抗菌药物）和吸收（考来烯胺、液体石蜡）,（4）药效的协同 肝素、阿司匹林、双嘧达莫，头孢菌素,呼吸麻痹 全身麻