线粒体遗传.ppt

,第6章 线粒体遗传病,本章主要内容： 线粒体基因组，mtDNA特点，线粒体遗传病。,线粒体是真核细胞内的重要细胞器，它是细胞的能量工厂，细胞产生能量的95 %来自线粒体中进行的氧化磷酸化。除了红细胞外，人类所有体细胞都含有线粒体，其中多数细胞含有数以万计的线粒体。,线粒体“能量工厂”,光镜下线粒体外型多样，一般为颗粒状，电镜下的主要特征是双层膜且有嵴。线粒体中分布着三羧酸循环系统和电子传递系统，是细胞氧化磷酸化反应产生ATP的场所。此外，线粒体是核外唯一含有遗传效应物质的细胞器。,Mitochondria Structure,线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。 有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传） 1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关。,线粒体电镜照片,第一节 人类线粒体基因组,1981年，Anderson完成了人线粒体基因组全序列的测定。 双链，16569bp，其中一条为重连，一条为轻连。基因编码物各不相同。 2种rRNA；22种tRNA；13种蛋白质。 基因中不含非编码序列，多数情况下，几乎不含终止密码，mRNA在特定区域加PolyA。 转录与翻译均在线粒体中进行。 DNA不与组蛋白结合。,22个tRNA基因,2个rRNA基因,7个NADH脱氢酶亚单位的基因,3个细胞色素c氧化酶亚单位基因,2个ATP酶复合体 成分基因,1个细胞色素b基因,16569bp编码 37 个基因,13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质,Mitochondrial DNA,第一节 人类线粒体基因组,线粒体DNA的复制,D环复制机制,线粒体基因的转录,两条链均有编码功能 双向转录，L链顺时针，H链逆时针 形成多顺反子转录产物 遗传密码与核DNA有所不同,线粒体DNA的特点,1. 具有半自主性。(M染色体，25号染色体)； 2. 基因排列紧密，无非编码序列，2条DNA链均可转录； 2. 部分遗传密码与核不同。 3. 母系遗传。（不符合经典遗传定律）。 4. 在细胞分裂期间经过复制和分离 5. 具有阈值效应。 6. 突变率极高（比核基因高10-20倍，4个/1000bp）。 7. 主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。,第二节 线粒体疾病的遗传,母系遗传(maternal inheritance)母亲传给儿子和女儿，女儿继续传递。,母系遗传 受精卵的线粒体DNA主要来自卵细胞； 卵细胞线粒体DNA的传递具有遗传瓶颈效应,遗传瓶颈卵细胞形成过程中线粒体数量(10万)急剧减少(2100)的过程。这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。,第二节 线粒体疾病的遗传,阈值与组织器官有关 中枢神经系统骨骼肌心脏胰腺肾肝 阈值与发育阶段有关 新生儿无症状，成年人表现症状 阈值与个体差异有关 不同人发病状况具有差异,分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型mtDNA趋势，表现野生趋同现象。 静止细胞表现出突变mtDNA复制优势，导致突变积累。,多质性指多种中性突变mtDNA共存与组织细胞的现象。 异质性指野生型mtDNA与突变型共存与组织细胞的现象。 阈值能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量。,线粒体基因的突变,一、点突变 二、大片段缺失和重复 8483 13459bp, 突变热点 三、线粒体DNA数量减少,线粒体DNA是裸露分子；易受氧化损伤；复制频率高；修复能力弱,第二节 线粒体疾病的遗传,常见线粒体遗传病,1.Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM 535000) 主要症状为视神经坏死引起的急性无痛双侧性中央视力丧失。现已发现许多mtDNA突变与LHON有关。,与LHON病相关的mtDNA突变,第二节 线粒体疾病的遗传,2.MELAS综合症（MIM 540000） 又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合症(MELAS)，其主要症状为：阵发性呕吐，乳酸中毒，肌肉组织病变，约80%的患者是由于mtDNA3243AG的突变引起。,3.MERRF综合征（MIM 545000) 又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病，以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要特征，伴有智能低下、听力损失、脊神经退化等。大多数MERRF病例是由于mtDNA上tRNALys基因点突变（A8344G）引起。,第二节 线粒体疾病的遗传,4.Kearns-Sayre综合症(KSS)(MIM 530000) 又称慢性进行性眼外肌麻痹。共同特征：20岁以前发病；进行性的眼外肌麻痹；色素视网膜炎。研究发现，几乎所有的患者均有mtDNA的缺失，缺失片段大小范围在2.0-7.0kb之间。,由于线粒体是半自主性细胞器，大部分物质依赖核基因编码，因此相关核基因的突变也有可能产生线粒体疾病，并表现出孟