药理学——56β内酰胺类抗生素.ppt

分类,青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类 -内酰胺酶抑制药 -内酰胺类抗生素复方制剂,抗菌作用机制,作用于青霉素结合蛋白（ penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解； 同时借助细菌的自溶酶（ autolysins）溶解而产生抗菌作用。,PBPs,PBPs是存在于细菌胞浆膜上的肽酶（如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶）。 大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关。 -内酰胺类作为PBP底物的结构类似物，竞争性与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细胞壁的合成。,哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。 繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，而-内酰胺类对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。,耐药机制,产生水解酶:内酰胺酶使内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。 与药物结合:内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中， 不能达到靶位 PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism ）。 改变PBPs: 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs 。,改变菌膜通透性: 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。 增加药物外排: 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 缺乏自溶酶,一、青霉素类,天然青霉素 青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 半合成青霉素 -耐酸青霉素类 -耐酶青霉素类 -广谱青霉素类 -抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 -抗革兰阴性杆菌青霉素类,基本结构,-内酰胺环对抗菌活性起重要作用； 侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。,青霉素G（penicillin G）,性状 侧链为苄基。 有机酸，常用其钾盐或钠盐。 干燥粉末性质稳定；水溶液不稳定，临用前配制。 剂量用U表示。青霉素G钠1667U=1mg；青霉素G钾1595U=1mg,抗菌作用:繁殖期杀菌剂 G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等 G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等 G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌 螺旋体、放线菌 对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用 金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易产生耐药性。,抗菌作用特点 对繁殖期细菌作用强 对G+作用强 对人和动物细胞毒性小,临床应用 （1）敏感菌感染的首选治疗药 -如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等； -草绿色链球菌引起的心内膜炎； -肺炎球菌所致的大叶肺炎等； -脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎； -敏感金葡菌所致疖、痈、败血症等； -淋球菌所致生殖道淋病。 （2）作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。 （3）与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。,不良反应 1. 过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克少见但最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施 2.赫氏反应：青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的数小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状。 3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结 4.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。,青霉素过敏性休克预防措施 详细询问过敏史； 避免滥用和局部用药； 皮试：初次用、用药间隔3d以上或换批号； 现用现配； 避免饥饿时注射； 用药期间应做好急救准备（肾上腺素、氢化可的松）； 用药后观察30min，无反应方可离去。,半合成青霉素,耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 抗G-杆菌青霉素,耐酸青霉素类,药物：苯氧青霉素类青霉素V(苯氧甲青霉素) 特点： -耐酸可口服 -不耐酶 -抗菌谱与PG相似，活性较PG弱 用途： -轻度敏感菌感染 -恢复期巩固治疗 -预防感染复发。,耐酶青霉素类,甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射给药，用于耐药菌感染。 苯唑西林（新青霉素）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（新青霉素）：耐酸、耐酶、抗菌谱与PG相似但较弱。临床用于耐PG的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌无效（此类菌产生高分子量、低亲和力的PBP）,广谱青霉素类,药物：氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素)、阿莫西林 (amoxicillin，羟氨苄青霉素) 、匹氨西林、美坦西林 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对G+、G-菌均有杀菌作用，对G+菌作用小于PG，对铜绿假单胞菌无效。,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,药物：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林。 特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效，对G-杆菌作用强。,抗G-杆菌青霉素类,特点： 对G-杆菌作用强，对G+作用弱 对铜绿假单胞菌无效 药物： 美西林、替莫西林注射 匹美西林口服,二、头孢菌素类,由真菌产生的天然头孢菌素C ，水解产生主核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）+不同侧链 得到 一系列半合成头孢菌素。,特点,其活性基团也是内酰胺环。 抗菌谱较广，杀菌力较强，对酶较稳定 毒性较小，过敏反应发生率较青霉素低，偶见过敏性休克。可作为青霉素类的替换药。,分类,根据其抗菌谱、抗菌强度、对-内酰氨酶的稳定性、肾脏的毒性分为四代。,第一代头孢菌素,药物：头孢噻吩先锋I，头孢噻啶先锋 头孢来星先锋，头孢氨苄先锋 头孢唑啉先锋V，头孢拉定先锋 头孢乙氰先锋，头孢匹林先锋 特点：抗菌谱：对G+菌作用比第2、3代强，包括对产青霉素酶的金葡菌，但弱于PG；对部分G-菌有效。 对-内酰胺酶稳定性较差，弱于第2、3代。 对肾脏有一定毒性。 用途：敏感菌致呼吸道、尿路、皮肤、软组织感染。,第二代头孢菌素,药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢西丁 特点： 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢菌素。 肾毒性第1代头孢菌素。 用途：敏感菌致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。,第三代头孢菌素,药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 特点： 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 对肾脏基本无毒性。 用途：危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、严重尿路感染及严重铜绿假单胞菌感染。,第四代头孢菌素,药物：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定 特点：对G+ 、G-菌均有高效。 对-内酰胺高度稳定。 几乎无肾毒性。 用途：治疗对第三代头孢菌素耐药的细 菌感染。,不良反应,常见者为过敏反应，偶见过敏性休克，与青霉素类有交叉过敏应； 口服有胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎； 肾毒性； 第三、四代头孢菌素偶见二重感染； 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。,三、其他-内酰胺类抗生素,头霉素和氧头孢烯类：头孢西丁、拉氧头孢 单环菌素类（单环-内酰胺）：氨曲南 碳青霉烯类：硫霉素及其衍生物亚胺培南、美罗培南,四、 -内酰胺酶抑制药,抑酶谱广，但抗菌活性低。 自杀性酶抑制剂该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性， 与-内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护-内酰胺类抗生素的活性。 克拉维酸（棒酸），舒巴坦，他唑巴坦 复方制剂：奥格门丁（阿莫西林+克拉维酸，氨菌灵，ig）、舒他西林（安苄西林+舒巴坦，优立新，注射）、他唑西林（他唑西林+他唑巴坦）,氨基糖苷类抗生素 Aminoglycosides,34,分子结构中有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷。,化学结构,分类,天然来源： 链霉菌产生：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素 小单孢菌产生：庆大霉素、西索米星、小诺霉素、阿司米星 半合成品：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、奈替米星（乙基西索米星）,一、氨基糖苷类的共同特点,体内过程： 极性和解离度较大，脂溶性小，口服难吸收，多采用肌内注射或静脉滴注。 分泌液及组织液浓度低，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度积聚，主要分布在细胞外液，不能透过血脑屏障。 体内不代谢。所有药物主要经肾小球滤过。尿液中浓度极高,一、氨基糖苷类的共同特点,抗菌作用：静止期速效杀菌剂 对多种需氧的G杆菌有很强抗菌作用。对G球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。 对多数G菌作用较差，与青霉素或万古霉素合用对链球菌、肠球菌敏感株有效。 对各种厌氧菌无效。 链霉素、卡那霉素对结核分枝杆菌敏感。,一、氨基糖苷类的共同特点,抗菌作用特点 杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关 仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效 PAE长，且持续时间与浓度呈正相关 具有首次接触效应：细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低 在碱性环境中抗菌活性增强,一、氨基糖苷类的共同特点：抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成： 起始阶段，与细菌核糖体30s亚基结合，使其不能形成30s始动复合物，并抑制70s始动复合物的形成； 肽链延伸阶段：能选择地与30s亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，从而使mRNA上的密码被错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成； 终止阶段：翻译过早终止 细菌通透性增加：异常蛋白质插入细胞膜，胞膜发生断裂，细胞膜泄露加重，细菌死亡。,一、氨基糖苷类的共同特点,耐药性：不完全交叉耐药性 钝化酶产生：乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶 细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能进入细胞内而产生耐药 抗生素靶位的修饰：细菌核糖体结构改变,一、氨基糖苷类的共同特点,临床应用 敏感G-杆菌所致的全身感染：呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染等。 严重感染：败血症、肺炎、脑膜炎等G-杆菌引起的严重感染，需联合应用其他对G-杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药。 抗结核治疗：链霉素，卡那霉素 口服用于消化道感染、肠道术前准备等； 局部感染：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗液）。,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,1耳毒性 前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 新霉素（少用）卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星 耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋 新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素 机制：在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜Na+-K+ATP酶功能障碍。,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,2肾毒性：新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 链霉素 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功能减退 机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞 防治：避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,3神经肌肉阻断作用：新霉素链霉素阿米卡星或卡那霉素庆大霉素妥布霉素 表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关 机制：与突触前膜Ca2+结合部位结合，抑制乙酰胆碱的释放，造成神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸肌麻痹。 防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,4过敏反应 皮疹、血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎、胃炎，甚至引起严重的过敏性休克， 尤其链霉素。一旦发生，应静注钙剂及肾上腺素等抢救。,二、常用氨基糖苷类：链霉素（SM）,鼠疫与兔热病 ：首选SM 结核病：SM+异烟肼 细菌性心内膜炎：P-G+SM （现多被庆大代替） 尿路感染：与碱性药合用可增效,二、常用氨基糖苷类：庆大霉素（GM）,G杆菌感染首选药：败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎等。 绿脓杆菌感染如烧伤，常与羧苄青霉素合用，但两药不可混合滴注。 口服作胃肠道术前消毒与治疗肠道感染。 与青霉素联用治疗肠球菌性心内膜炎 眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染 最严重的不良反应是可逆性的肾毒性，耳毒性以前庭功能损害为主，对耳蜗损害较小，偶见过敏反应,二、常用氨基糖苷类：妥布霉素,抗菌作用与庆大霉素相似， 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的25倍，而且对耐庆大霉素菌株仍然有效 治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染。通常应与抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用。 对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如庆大霉素，一般不作为首选药物。 不良反应均较庆大霉素轻。,二、常用氨基糖苷类：阿米卡星,抗菌谱最广, 对各种需氧G-杆菌、结核杆菌、铜绿假单胞菌有效 特点： 对钝化酶稳定。对耐药菌仍有抗菌作用, 有较长的抗生素后效应。 主要用于对常用氨基糖苷类耐药的菌株所致感染。 绿脓杆菌、变形杆菌所致的败血症等。,氨基糖苷类和-内酰胺类抗生素合用的意义和药理依据以及合用注意事项,意义：氨基糖苷类和-内酰胺类抗生素合用有协同作用。 药理依据：氨基糖苷类抗生素主要对G菌作用强，而-内酰胺类抗生素对G菌作用强，两类药物合用，可使抗菌谱扩大，抗菌作用增强。氨基糖苷类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成，可对静止期细菌产生强抑菌甚至杀菌作用，而-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成达到杀菌作用，故对繁殖期细菌效果好。两类药物合用对各期细菌均有强大杀菌作用，明显提高疗效。 注意事项：两药混在一起，-内酰胺类抗生素能使庆大霉素抗菌活性降低，故应避免在同一输液瓶内同时滴注。,大环内酯类,天津医科大学药理教研室 李欣,大环内酯类（macrolides）,共同结构：具1416碳大内酯环结构。,主要药物,14元大环内酯类： -红霉素（erythromycin） 15元大环内酯类： -阿齐霉素(azithromycin) 16元大环内酯类： -麦迪霉素（medecamycin）,第一代大环内酯类：红霉素，乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，吉他霉素 第二代大环内酯类：罗红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，罗他霉素 第三代大环内酯类：泰里霉素，HMR3004,抗菌谱,与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 相似 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 螺旋体、放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等 略广 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,抗菌机制,与细菌核糖体的50s亚基结合，抑制新合成的氨基酰tRNA分子从A位移至P位，从而阻碍了细菌蛋白质合成而起到抑菌的作用。,耐药性,大环内酯类间存在部分或完全交叉耐药性。 机制： 产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、甲基化酶等； 甲基酶形成物改变了核糖体靶位； 摄入减少； 外排增多,药代动力学,吸收：红霉素不耐酸，一般用肠衣片或酯化物；新大环内脂不易被破坏，F提高 分布：广泛分布到各种体液和组织，但不能通过血脑屏障。 代谢和排泄：大部分在肝内代谢灭活，主要经胆汁排泄，故药物在胆汁中的浓度较高，仅少量由尿排出。,临床应用,主要用于治疗对青霉素耐药或过敏者G+球菌的感染 治疗军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、百日咳、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎的首选药。,红霉素（erythromycin）,临床应用 主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。 可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿