抗血小板药物进展.ppt

抗血小板药物进展,意义,血栓栓塞性疾病是人类的常见病和多发病，危害人类健康。心血管内膜损伤，血流减慢，血液凝固性升高都可导致血栓形成。 临床常用的抗血栓药物主要分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶栓药3大类。 血小板活化和聚集在血栓的形成中发挥着重要作用，因此抗血小板治疗仍是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。,血小板生理,(一)数量和功能 1. 正常值:(100-300)109/L 50 109/L有出血倾向 2.功能: 维持血管内皮的完整:支持和修复; 参与生理止血全过程 参与凝血:如血小板磷脂,PF3 促进和抑制纤维蛋白溶解:血小板释放 的5-HT刺激血管内皮释放血管激活物, 激活纤溶酶原而使纤维蛋白降解；血 小板第6因子(抗纤维蛋白因子,PF6) 抑制纤维蛋白溶解,血小板生理,(二)生理特性 1.粘附:血小板粘着于非血小板表面,如粘着 于损伤的血管内膜胶原纤维上 2.聚集:血小板之间相互粘着。分可逆与不 可逆两个时相,分别为受损组织释放外源 性和血小板释放内源性ADP所致。 3.释放:血小板受刺激后,主动外排生物活性 物质的现象。由致密体排出:ADP,ATP， 5-HT,Ca2+;由-颗粒排出:-血小板巨球蛋 白,vWF,PF4,5,纤维蛋白原等。 4.收缩:与血小板收缩蛋白有关。 5.吸附:血小板表面可吸附凝血因子。,血栓形成步骤,一、血小板黏附 二、血小板活化扩增 三、血小板聚集,一、影响血小板黏附的药物,参与血小板黏附过程的主要因素包括: 血小板膜糖蛋白 ( glycoprotein，GP) 血管性血友病因子( von Willebrand Factor，vWF) 内皮下组织中的胶原,一、影响血小板黏附的药物,血小板表面的膜糖蛋白含量丰富，其中糖蛋白b ( GPb ) 和 GP是血小板黏附到血管受损部位和血小板间相互作用的关键物质，作为黏附受体在促进血小板聚集和血栓增长中起重要作用。 vWF 由内皮细胞合成和分泌，是血小板黏附功能所必需的因子。,一、影响血小板黏附的药物,上述两种血小板膜糖蛋白形成复合物 GPb-，与 vWF 结合，使快速流动的血小板减速，再通过血小板表面的两类胶原受体: 整合素 2 1和血小板膜糖蛋白( GP) 与 邻近的血小板牢固黏附。 针对这些初始黏附步骤，药物可以通过拮抗 vWF、GP 或 抑制其与胶原蛋白结合，发挥强大的抗血小板作用。,一、影响血小板黏附的药物,GPIb 阻断剂单克隆抗体6B4、GPG-290、SZ2 GPVI 阻断剂EXP3179 整合素21 阻断剂 vWF 阻断剂人源化单克隆抗体 AJW200、 82D6A3,还需要经过动物体内试验和临床评价,二、影响血小板活化扩增的药物,一旦血小板已经黏附于内皮下暴露的胶原纤维，他们则通过几种途径从循环系统中募集更多的血小板。,二、影响血小板活化扩增的药物,通过激活 GPVI，促进血栓素 A2 ( TXA2 ) 合成以及 ADP 和 5-羟色 胺( 5-HT) 的释放，使阴离子磷脂暴露在血小板表面。后者作为一种凝血因子装配表面，最终导致凝血酶大量产生，不仅催化血液凝固，而且导致血小板进一步的激活。这些激动剂的产生和分泌反过来又激活更多的血小板募集在血管损伤部位。,二、影响血小板活化扩增的药物,目前已经开发出几种抑制这些血小板激活信号的抗血小板药物。,二、影响血小板活化扩增的药物,影响血栓素 A2 ( TXA2 ) 的药物 阿司匹林 ，银杏内酯 B ，阿魏酸钠 ，姜黄素 ，槲皮素，白藜芦醇 嘌呤受体拮抗剂 噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷 5-HT 受体拮抗剂 酮色林 凝血酶受体拮抗剂 E5555 ( atopaxar) 和 SCH530348 ( vorapaxar) ，分别进入临床期和 期研究阶段,二、影响血小板活化扩增的药物,TXA2是血小板活化和血管收缩强有力的激动剂，通过与 G-蛋白偶联受体结合，引起磷脂酶 C( PLC) 活化，细胞内钙离子增加，随后血小板被激活。,二、影响血小板活化扩增的药物,阿司匹林 目前在抗血小板治疗中研究和应用最为广泛的抗血小板药物，主要通过抑制花生四烯酸环氧酶( COX) ，使 Ser-529 和 Ser-516 不可逆的乙酰化，从而阻断 TXA2的合成，发挥抗血小板的作用。 尽管阿司匹林的抵抗性及出血的不良反应不容忽视，但由于其确切的保护作用，仍然是预防心血管疾病的金标准。,二、影响血小板活化扩增的药物,从银杏中提取出的银杏内酯 B 和 EGb761 通过抑制 TXA2 的合成抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集。 从伞形科植物阿魏、川芎的根茎中提取的阿魏酸钠抑制兔血小板 TXA2 合成。,二、影响血小板活化扩增的药物,从姜科植物姜黄的根茎提取的姜黄素抑制血小板激活因子( PAF) 和花生四烯酸( AA) 引起的人血小板 TXA2 合成。 槲皮素、白藜芦醇抑制 COX-1 活性，减少 TXA2 合成。,二、影响血小板活化扩增的药物,嘌呤受体拮抗剂： 血小板表面有3种嘌呤受 体: P2Y1、P2Y12 和 P2X1。 P2Y1偶联 Gq蛋白，激活 PLC，引起血小板形态改变和可逆的聚合。 P2Y12 偶联Gi蛋白，抑制腺苷酸环化酶，引起持续的血小板聚集，但不发生形状的改变。 P2Y1和 P2Y12需要同时激活才能获得正常 ADP 诱导的血小板活化和聚集。,二、影响血小板活化扩增的药物,3个嘌呤受体成为抗血小板药物发展的重要靶点。由于 P2Y12只在血小板和脑中表达，比 P2Y1或 P2X1更具有组织选 择性，因此 P2Y12是一个更具吸引力的靶点。 到目前为止，已有 3 个阻断 P2Y12的噻吩吡啶衍生物用于临床: 噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，,二、影响血小板活化扩增的药物,这三种化合物均为前药，在体内需经过肝细胞色素 P450 系统代谢成为有活性 的代谢产物，才能发挥抗血栓作用。 在临床实践中，噻氯匹定已被安全性更高、耐受性更好的氯吡格雷取代，氯吡格雷 起效快，引起出血的危险小，毒副作用少。,二、影响血小板活化扩增的药物,然而，氯吡格雷目前正面临着起效更快、作用更强大的普拉格雷的挑战。 与氯吡格雷个体反应的不同或耐受性相比，普拉格雷效果更加一 致，但同时出血的风险也随之增加。,二、影响血小板活化扩增的药物,5-HT 受体拮抗剂 5-HT由脑神经细胞和胃肠道的肠嗜铬细胞合成，除了作为一种神经递质，还具有其他重要的生理功能，如参与血小板聚集和平滑肌收缩等。,二、影响血小板活化扩增的药物,5-HT 与血管平滑肌细胞的 5-HT2A 受体结合，作为血管收缩剂，发挥促进血栓形成和闭塞血管的作用。 冠状动脉疾病、中风和其他疾病患者的 5-HT 水平较高。 因此，5-HT2A受体拮抗剂可能成为抗血小板和抗血栓治疗的潜在靶点。,二、影响血小板活化扩增的药物,酮色林，可能是目前已知的最好的 5-HT2A受体阻断剂，抑制 5-HT 诱导的血小板聚集。 然而，由于其抑制血管收缩，其潜在的主要治疗是降低血压。,二、影响血小板活化扩增的药物,凝血酶受体拮抗剂 凝血酶是最强的血小板活化因子，通过与 G-蛋白偶联的 蛋白酶激活受体( PARs) 结合发挥作用。,二、影响血小板活化扩增的药物,几种肽类和非肽类的 PAR1 拮抗剂的先导化合物正在陆续开发。 目前已有两个口服的 PAR1 拮抗剂： E5555 ( atopaxar) 和 SCH530348 ( vorapaxar) ，分别进入临床期和 期研究阶段。 可以有效抑制凝血酶激引起的血小板聚集， 不延长出血时间，具有起效快，作用持续时间长的优点。,三、血小板聚集,糖蛋白b /a( GPb /a) 受体拮抗剂 阿昔单抗 ，替罗非班，依替巴肽 ， 磷酸二酯酶( phosphodiesterase，PDE) 抑制剂 西洛他唑,三、血小板聚集,抑制血小板聚集的药物 血小板活化后，其表面的糖蛋白b /a( GPb /a) 受体构型发生改变，活性部位暴露，与纤维蛋白原和 vWF 结 合，并通过活化的血小板产生凝血酶，促使纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白聚合物来稳定生成的血栓。同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，随着血小板的肌动蛋白和肌球蛋白的收缩，使血凝块进一步收缩，形成牢固的血栓。,三、血小板聚集,糖蛋白b /a( GPb /a) 受体拮抗剂 由于纤维蛋白与 GPb /a 相互作用是血小板聚集的最后一个关键步骤。 GPb /a 只在血小板表达，显然， 发展 GPb /a 受体拮抗剂是抗血小板治疗的一个最有力 的手段，可以发挥强大的抑制血小板聚集的作用。,三、血小板聚集,GPb /a 受体拮抗剂阿昔单抗 临床上在经皮冠状动脉介入治疗(PCI) ，包括球囊血管成形术、粥样斑块切除术和主 要的支架植入术时，使用阿昔单抗作为辅助治疗。 但是阿昔单抗具有潜在的免疫原性，易产生过敏反应; 不可逆性拮抗 GPb /a 受体，出血反应多见，而且费用较高,三、血小板聚集,替罗非班 依替巴肽 相对分子质量小，与 GPb /a 受 体可逆的结合，减少了过敏反应和出血的发生。,三、血小板聚集,替罗非班是一种特定的非肽类的 GPb /a 受体拮抗 剂，模仿 GPb /a 受体识别精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸 ( RGD) 肽，对 ST 段抬高的急性心肌梗死患者的治疗是有效 的。 依替巴肽是一个模仿蛇毒 barbourin 中的 KGD 序列 的环七肽。它安全有效地降低了正在接受 PCI 的患者的急性不良后果，对不稳定型心绞痛的治疗也是有效的。,三、血小板聚集,磷酸二酯酶( phosphodiesterase，PDE) 抑制剂 环磷酸腺苷(cAMP) 作为细胞内信号传导重要的第二信使，在血小板聚集中发挥重要 作用。 cAMP 升高，抑制血小板聚集。磷酸二酯酶 (PDE) 水解 cAMP，降低细胞内 cAMP 水平，促进血小板聚集。,三、血小板聚集,抑制磷酸二酯酶，可以有效的抑制血小板聚集。 西洛他唑是PDE 抑制剂，舒张血管，抑制多种激动剂引起的血小板聚集。 近来研究显示，对于缺血性中风病人， 西洛他唑和阿司匹林联合用药可以增强抗血小板作用，减少 阿司匹林抵抗的发生。,抗血栓作用新的靶点,P-选择素( P-selectin) CD40 配体( CD40L) 生长抑制特定基因 6( GAS6)配体,临床常见抗血小板药物 阿司匹林,适应症,1. 镇痛、解热：可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒和流感等退热。本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛和发热的病因，故需同时应用其他药物对病因进行治疗。 2. 抗炎、抗风湿：为治疗风湿热的常用药物，用药后可解热、使关节症状好转并使血沉下降，但不能去除风湿热的基本病理改变，也不能治疗和预防心脏损害及其他合并症。,临床常见抗血小板药物 阿司匹林,适应症,3. 关节炎：除风湿性关节炎外，本品也用于治疗类风湿关节炎，可改善症状，但须同时进行病因治疗。此外，本品也用于骨关节炎、强直性脊柱炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。但近年在这些疾病已很少应用本品。 4. 抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛,临床常见抗血小板药物 阿魏酸钠,用于缺血性心脑血管病的辅助治疗。,临床常见抗血小板药物 氯吡格雷,用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。,临床常见抗血小板药物 普拉格雷,用于缺血性心脑血管病的辅助治疗。,普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。,临床常见抗血小板药物 酮色林,本品为5羧色胺受体阻断药，对5HT2受体有选择性阻滞作用，亦有较弱的和H受体拮抗作用。有降低高血压患者的外周阻力，肾血管阻力的下降更明显，对正常人无降压作用。对有阻塞性血管病变者，可改善下肢血流供应。对雷诺病者可改善组织的血流灌注、使皮肤血流增加。静脉注射后可降低右房压、肺动脉压及肺毛细管楔压。,临床常见抗血小板药物 阿昔单抗,本品选择性阻断血小板糖蛋白ba受体，而防止纤维蛋白元、血小板凝集因子(VWD)、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合。 本品适用于经皮穿刺冠状血管成形术或动脉粥样化切除术，为防止病人突然发生冠状血管堵塞引起心肌急性缺血的辅助治疗。,临床常见抗血小板药物 替罗非班,适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人等。预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。,临床常见抗血小板药物 依替巴肽,用于急性冠状动脉综合症患者的治疗 (不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死)，包括即将接受药物治疗的患者以及接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者。接受PCI治疗的患者，包括接受冠状动脉内支架置入术的患者,临床常见抗血小板药物 西洛他唑,该品用于慢性动脉硬化性闭塞症引起的慢性溃疡、疼痛、发冷