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新活素 急诊科应用,主要内容,心力衰竭 心脏疾病最后的大战场 E Braunwald, 2003, ACC,Eugene Braunwald, MD Distinguished Hersey Professor of Medicine Harvard Medical School,心力衰竭,不同疾病的发病人数（1988-1999）,STEWART Simon, et al. Circulation. 2010, 3(6): 573-580,心力衰竭,不同疾病五年死亡率比较（1988-1999）,STEWART Simon, et al. Circulation. 2010, 3(6): 573-580,心力衰竭：治疗目的,短期目标 改善患者的症状和稳定血液动力学状态 主要目的 减少住院和死亡率,目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠素是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。,2007年中国慢性心力衰竭治疗指南 陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.,心力衰竭,病理状态下 BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调； 心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。 BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，制衡过度应激反应，保护心脏。,心力衰竭,病理状态下 BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态 心衰状态下，SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡成都与心衰程度呈平行变化。,急诊科的心力衰竭,心力衰竭是临床上发病率较高的一种疾病。2009年美国大约有580万例心力衰竭患者，约占总人口的2%1 。 心衰虽是慢性疾病，但几乎所有患者都可能出现急性发作 80%心衰住院患者首诊在急诊科2 ，因此急诊科医生的识别和处理至关重要。 英国的一项调查研究表明，急诊入院患者中的5%是因为心衰，而且，在住院患者中有10%是心衰患者，仅心衰就占用了国家约2%的医疗费用3 。,1. ACCF/AHA/HFSA. 2011 Survey Results. Circ Heart Fail. 2011;4;378-387. 2. Adhere 研究协作组. Am Heart J. 2005;149:209-216 3. Stewart S. Eur J Heart Fail, 2002, 4(3):361-371.,急诊科的心力衰竭,多数心力衰竭患者到急诊室就诊的原因往往是出现急性症状发作，通常是急性呼吸困难。 患者症状严重程度不一，但大多数需要早期干预，通常需要静脉用药缓解症状，少数需要机械通气治疗。 80%的急性心力衰竭综合征患者最终需住院治疗。,急诊科的心力衰竭,急诊科的急性心力衰竭患者的诊断与治疗是临床工作的一个挑战。 急诊医生需要高超的综合决策能力才能平衡血液动力学，改善心脏功能，并降低死亡率和缩短住院时间。 急诊科往往需要快速处理休克、心律失常或ST段抬高心肌梗死等紧急情况。 AHA 急性心衰急诊表现和处理科学声明指出，急诊科是诊疗AHF 的最佳地点1。,1.AHA Scientific Statement. Circulation, 2010, 122:1975-1996.,急诊科的心力衰竭,急诊科治疗目标是缓解肺淤血、增加心输出量、稳定血液动力学状态、维持体液低入量和负平衡，避免继发心肌和肾损害。 急诊科需要早期判断患者是否需呼吸支持（气管插管或无创通气），重度呼吸困难AHF 患者在药物治疗基础上可行无创通气辅助治疗。 利尿剂和血管扩张剂仍为经典治疗。 初始最佳的药物治疗的成功实施不仅能够改善患者的急性症状，也能改善他们的远期预后。,主要内容,新活素 (重组人脑利钠肽 rhBNP),DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂 32个氨基酸 分子量：3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。,新活素（rhBNP）,具有里程碑意义的心衰治疗药物,新活素-药代动力学,起效时间 2-15 min 最大药效时间 30 min 生理半衰期t1/2 18 min 独特的代谢/排泄途径 C型受体分解失活(血管内皮细胞) 中性肽链内切酶 肾脏过滤清除(2%),新活素-作用机制,GC = 鸟苷酸环化酶; cGMP = 环一磷酸鸟苷； GTP 三磷酸鸟苷；PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶; RA = 特异性A型利钠肽受体； RC C型利钠肽受体,资料来源： Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37S43.,新活素-药理作用,一、迅速纠正血流动力学紊乱,RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数 资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.,资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.,选择性血管扩张,新活素可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。,二、利钠排尿，对K+及SCr无影响,资料来源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.,BNP增加速尿的利尿效果,BL组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时 High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min),脑利钠肽能增强利尿药 的利尿排钠作用, 而不降低肾小球滤过率,资料来源： Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685,三、抑制神经内分泌系统过度激活,资料来源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38,新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌,抑制神经内分泌系统过度激活,新活素应用于急性心肌梗死合并急性心力衰竭患者时， 可有效抑制过度激活的神经内分泌系统,资料来源：Q Zhao, T.G. Wu, etc. Heart Vessels (2010) 25:97103.,与硝酸甘油相比，rhBNP治疗72h后， 患者去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素、内皮素和醛固酮水平均显著下降,四、天然抗心脏重塑剂,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受体基因缺失小鼠,资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道 1997年美国自然科学杂志,敲掉小鼠染色体上的BNP基因， 与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。,敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。,新活素（rhBNP）,三大指南 权威推荐,新活素,新活素 冻干重组人脑利钠肽 制剂规格 冻干粉针剂，0.5mg/支 推荐稀释液（以下均可） 5%葡萄糖注射液 0.9%NaCl注射液 含5%葡萄糖和0.45% NaCl注射液 含5%葡萄糖和0.2% NaCl注射液,新活素给药方案,新活素用法用量 急性心力衰竭诊断与治疗指南推荐： 负荷剂量：1.5g/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注； 维持剂量速率：0.0075-0.015g/kg/min，一般3天，不超过7天。 给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量 为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制,新活素给药剂量公式,负荷剂量（推注）：,维持剂量速率（滴注）：,1.5 g/kg,0.0075-0.015 g/kg/min,新活素配制方法,新活素换算可向业务员索取新活素剂量速查卡,1)取新活素1支，溶于50ml稀释液中，浓度为10 g/ml,2)参照患者体重，查出对应的负荷剂量体积和维持滴注速率,5)每支药物使用完毕，再单独配制，患者须连续滴注。,主要内容,VMAC试验 (Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) 急性充血性心力衰竭的扩血管治疗,Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540,VMAC试验 3小时PCWP变化,PCWP：肺毛细血管楔压 *与对照组比较，P 0.05 与硝酸甘油组比较，P 0.05,VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540.,PAP = 肺动脉压; PVR = 肺循环血管阻力,*与对照组比较, P 0.05 ; 与硝酸甘油组比较, P 0.05.,VMAC试验3小时血流动力学,VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540.,VMAC试验不良反应,试验期间不良反应发生率：,治疗24h内不良反应发生率：,脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快 脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著 低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）,Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540,VMAC试验结 论,PROACTION试验 (Prospective Randomized Outcomes Study of Acutely Decompensated CHF Treated Initially in Outpatient with Natrecor) 急性失代偿心力衰竭门诊初治应用 脑利钠肽的前瞻性随机研究,Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A,PROACTION试验选择性降压作用,脑利钠肽的降压作用具有选择性： rhBNP对高血压患者的降压明显，而对正常血压患者的血压影响小。,Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A,PROACTION试验住院影响,急诊室使用脑利钠肽，可降低患者住院率及30天再住院率，同时减少住院天数,Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A,新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、 慢性心力衰竭急性发作的安全性 和疗效的2160例IV期临床试验,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床-参与单位,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床-试验方案,用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床-试验结果,2160例疗效评价 患者呼吸困难均显著改善（P0.01） 用药后，PCWP显著降低（P0.05）,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床-试验结果,2160例疗效评价 本研究中，新活素用药24h，87.37%患者全身症状得到缓解,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床-试验结果,2160例疗效评价 本研究30天内总体再住院率为5.6%，低于2004年美国Adhere报道的心衰患者30天内再住院率20%； 30天总体病死率为9.4%，低于2007年中国慢性心衰指南报道的院内病死率12.3%； 各组间患者再住院率、病死率无显著性差异。,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床-试验结果,2160例安全性评价 低血压总发生率为1.44%； 治疗结束时，0.015g(24h)组肌酐较基线显著下降； 治疗5-7天后，其他给药组与基线相比，肌酐显著改善（P0.05）；,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床-结论,新活素 迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学； 用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状； 与利尿剂合用可显著增加尿量； 显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后； 低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%； 不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象 本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨。,ASCEND-HF试验 (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure) 脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的 临床疗效及安全性评价,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,ASCEND-HF试验,ASCEND试验在全球30个国家298个中心，共纳入了7141例急性心衰患者。 患者随机化入组后随机分为标准治疗组、脑利钠肽组,双盲、安慰剂对照试验 静脉负荷剂量 2g/kg 脑利钠肽或安慰剂 研究者决定是否需要负荷剂量 0.01 g/kg/min 的脑利钠肽或安慰剂，连续静脉滴注，最长不超过7天 常规治疗，包括利尿剂和/或其他需要的治疗； 每个受试者的治疗剂量根据临床改善程度来选择。,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,24 hours呼吸困难改善（显著+中度）,6 hours呼吸困难改善（显著+中度）,OR 1: 脑利钠肽;显著、中度改善 vs.其他情况的比值,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致 脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所 提出恶化肾功能的质疑 脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响 急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的； ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,主要内容,(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure) 脑利钠肽降低慢性心衰病人消