药物制剂原理的分析.ppt

药物制剂的分析,第十二章,药物制剂： 供临床使用时 制成适合于应用的形式 Ch.P收载药物制剂21种,一、制剂分析特点,1、含有附加剂，影响主药测定 需要预处理 （过滤、萃取、色谱分离等） 或选专属性强的分析方法 分析时，根据剂型、附加剂种类 药物理化性质及含量多少综合考虑,一、制剂分析特点,2、检验项目 鉴别：附加剂不干扰、同原料 阿司匹林： 原料：三氯化铁、水解反应、IR 制剂：三氯化铁、水解反应,一、制剂分析特点,杂质检查： 用合格原料制备 不再重复原料药检查项目 检查制剂和贮存过程可能产生的 如：盐酸普鲁卡因注射液 （对氨基苯甲酸）,一、制剂分析特点,含量测定： 原料药：准确度、精密度 制剂：准确度、精密度 专属性、灵敏度 例1：盐酸奋乃静 原料非水滴定 片剂紫外法（2mg/片，含量低）,一、制剂分析特点,例2：醋酸泼尼松 原料HPLC 眼膏四氮唑比色法 （基质污染色谱柱）,一、制剂分析特点,3、每种剂型有特定的检查项目 药典附录“制剂通则” 常规检查（该类制剂均需符合） 小剂量（片剂、胶囊剂等） 含量均匀度 水溶性差的片剂 溶出度,一、制剂分析特点,4、复方制剂分析 2种或2种以上药物的制剂 附加剂的影响 药物之间的相互影响,一、制剂分析特点,1、片剂 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖（稀释剂） 硬脂酸镁（润滑剂） 滑石粉,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂,1）糖类 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖 水解成葡萄糖 强氧化剂（高锰酸钾、溴酸钾） 葡萄糖酸 排除方法：“改变测定方法” 如FeSO4：原料：KMnO4法 片剂：铈量法,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂,2）硬脂酸镁 （1）非水滴定法 镁为碱土金属，在gHAc具有碱性 药物剂量大，辅料小，影响不大 辅料多，影响大,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂,a、有机溶剂提取 例1：盐酸哌啶片氯仿提取 蒸干 加gHAc+HgAc2 HClO4滴定 例2：硫酸奎宁片氯仿提取（碱性下） 加醋酐 HClO4滴定,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂,b、加掩蔽剂 常用掩蔽剂： 草酸、硼酸、酒石酸 反应原理： 硬脂酸镁+酒石酸硬脂酸+酒石酸镁,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂,c、改用其他方法 盐酸吗啡、盐酸氯丙嗪等 原料药：非水法 片剂：紫外法,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂,（2）干扰配位滴定法 Mg2+和EDTA配合的最低pH9.7 排除方法：加掩蔽剂（酒石酸） 在酸性下滴定不产生干扰,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂,3）其他 片剂中若添加苯甲酸盐 羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮 消耗高氯酸，干扰非水滴定法,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂,2、注射剂 一般加有抗氧剂，助溶剂等 1）抗氧剂 亚硫酸盐类：Na2SO3 、NaHSO3 烯二醇类：Vc 酚类及巯基化合物：二巯丙醇,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,NaHSO3、Na2SO3 对碘量法、重氮化、银量法有干扰 a、碘量法：加掩蔽剂丙酮或甲醛,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,例1、维生素C注射液 丙酮做掩蔽剂 例2、安乃近注射液 甲醛做掩蔽剂 甲醛做掩蔽剂，要注意甲醛的还原性,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,b、重氮化法：加酸分解 如：磺胺嘧啶注射液 NaHSO3+2NaNO2+2HCl NaHSO4+2NaCl+2NO+H2O 排除方法：加酸加热使抗氧剂分解 NaHSO3+2HCl NaCl+H2SO3 H2SO3SO2+H2O,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,c、银量法：加弱氧化剂 如：盐酸异丙嗪注射液 NaHSO3+AgNO3Ag2SO3 排除方法：加入弱氧化剂 2NaHSO3+4HNO3 Na2SO4+4NO2+ 2H2O+H2SO4,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,维生素C 利用主要和抗氧剂紫外吸收差异测定 例1、盐酸异丙嗪注射液 299nm测定、而不是247nm 例2、盐酸氯丙嗪注射液 306nm测定，而不是254nm 维生素C在243nm有最大吸收,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,2）溶剂油 脂溶性药物的注射液 以植物油为溶剂配制 常用植物油： 麻油、茶油、核桃油 干扰以水为溶剂的分析方法 如容量法、反相HPLC法等,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,a、有机溶剂稀释法 含量高的注射液有机溶剂稀释 测定 如：己酸孕酮注射液甲醇稀释 HPLC测定,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,b、萃取法 有机溶剂提取后分析 如：黄体酮注射液甲醇分次提取 合并提取液 HPLC测定,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,c、柱色谱法：丙酸睾酮注射液,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,样品注入A柱: 溶剂油极性小被滞留在A柱 丙酸睾酮、甾醇、三萜类被洗脱 洗脱液注入B柱: 甾醇、三萜类滞留B柱 丙酸睾酮被洗脱,二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂,一）、片剂 1、片剂的常规检查 （1）重量差异 （2）崩解时限 （3）片剂厚度与直径均匀度 （4）硬度试验等,三、制剂的检查 一）、片剂,（1）重量差异 每片与平均片重之间的差异程度 检查含量均匀度不进行重量差异检查 检查方法：取20片 称总重 逐个称定 规定：超限度不得多于2片 且不得有1片超出限度的1倍,三、制剂的检查 一）、片剂,糖衣片、肠溶衣片包衣前检查 薄膜衣包衣后检查,三、制剂的检查 一）、片剂,（2）崩解时限 固体制剂在规定介质以规定方法检测 崩解溶散至2.0mm所需时间限度 溶出度、释放度或融变时限检查 不进行崩解时限检查,三、制剂的检查 一）、片剂,检查装置： 升降式崩解仪 一能升降的金属支架 下端镶有筛网的吊篮、附有挡板,三、制剂的检查 一）、片剂,检查方法： 将吊蓝浸入1000ml烧杯中 下降时筛网距烧杯底部25mm 烧杯中盛有371的水 上升时筛网在水面下25mm 支架上下移动为552mm 往返频率每分钟3032次,三、制剂的检查 一）、片剂,规定： 6片15min内全部溶化或崩解 如1片崩解不完全，另取6片复试 均应符合规定 糖衣片、薄膜衣片或浸膏片1h内崩解 泡腾片应在5min内崩解,三、制剂的检查 一）、片剂,肠溶衣片： 在HCl（91000）中检查2h 不得裂缝、崩解或软化 磷酸盐缓冲液（pH6.8）检查1h内全部崩解 如有1片不崩解，取6片复试,三、制剂的检查 一）、片剂,2、含量均匀度检查 小剂量口服固体制剂 含量偏离标示量的程度 检查含量均匀度 不再检查重（装）量差异,三、制剂的检查 一）、片剂,1965年USP 首次采用（7个片剂） 英、日、澳大利亚和德国也相继采用 Ch.P 85年版起,三、制剂的检查 一）、片剂,检查方法(Ch.P2005)： 取10片（个）照规定方法 测定每片标示量%（X） 求其平均含量（ ）和标准差（S） 标示量与均值之差的绝对值A （A=100- ）,三、制剂的检查 一）、片剂,判断： A+1.80S15.0，合格 A+S15.0， 不合格 A+1.80S15.0，且A+S15.0 20片复试,三、制剂的检查 一）、片剂,复试判断： A+1.45S15.0，合格 A+1.45S15.0，不合格 判断式中15.0为含量限度百分数,三、制剂的检查 一）、片剂,I:A1+S115.0 II:A1+1.8S115.0 A1=0, S1=15.0/1.8=8.33 III:A+1.45S15.0 A=0, S=15.0/1.45=10.34,三、制剂的检查 一）、片剂,讨论： （1）参考值 规定一个数值作参考，称为参考值 Ch.P85采用均值 90版后采用标示量,三、制剂的检查 一）、片剂,（2）抽样方法 Ch.P90版后二次抽样 先抽取1个容量较小的样本 判定质量较好或质量不好的制剂 质量中等的较难判断的采用二次抽样,三、制剂的检查 一）、片剂,（3）判定依据 Ch.P90版后计量型 85版计数型,三、制剂的检查 一）、片剂,3、溶出度的测定 指药物从片剂或胶囊剂等固体口服制剂 规定介质中 一定条件下 溶出速度和溶出程度 检查溶出度，不再检查崩解时限,三、制剂的检查 一）、片剂,测定法： 第一法：转篮法 第二法：浆法 第三法：小杯法,三、制剂的检查 一）、片剂,以转篮法为例： 6片分置转篮中 45min在规定取样点吸取溶液 按各项下规定方法测出每片溶出量,三、制剂的检查 一）、片剂,判断： （1）每片溶出量,均不应低于规定限度Q; 除另有规定外,限度Q为标示量的70 （2）仍合格 12片小于规定限度Q 但不小于Q-10% 平均溶出量不小于规定限度Q,三、制剂的检查 一）、片剂,（3）复试： 1片小于限度Q-10% 另取6片复试 初、复试的12片中仅12片小于Q-10% 平均溶出量不小于规定限度仍为合格,三、制剂的检查 一）、片剂,二）、注射剂 1、一般检查 （1）装量（注射液） 标示量2ml，取5支 2ml至50ml，取3支 干燥注射器抽尽、注入标化的量具 室温检视、不得少于标示量,三、制剂的检查 二）、注射剂,（2）装量差异（注射用无菌粉末） 取5支，求出每1支装量与平均装量 每1支装量与平均装量比，应符合规定 如有1支不符合规定 取另10支复试，均应符合规定,三、制剂的检查 二）、注射剂,（3）可见异物 注射液、滴眼液中 目视可以观察到的不溶性物质 检查法：灯检法和光散射法,三、制剂的检查 二）、注射剂,2、特殊检查 （1）不溶性微粒 1ml中含10m以上不得超过50粒 25m以上不得超过25粒,三、制剂的检查 二）、注射剂,（2）以植物为溶剂 检查油的碘价：79128 酸价：0.56 皂化价：185200 （3）个别检查玻璃质量,三、制剂的检查 二）、注射剂,1、复方对乙酰氨基酚片 乙酰氨基酚：亚硝酸钠滴定法 阿司匹林：氯仿提取后中和滴定法 咖啡因：碘量法测定,四、复方制剂分析,2、复方磺