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1,肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,易鹏 2011.11.22,2,一. 肾上腺皮质激素 二. 糖皮质激素 生物学作用(生理作用) 药理作用 临床应用 不良反应 禁忌证 用法与疗程,教学内容,掌握,3,激素：由特殊内分泌细胞合成并直接分泌的化学信息物质，它通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。 作用： 调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡； 特点： 具有作用强大、活性高、用量小，作用广泛。,激 素,4,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。,5,皮质激素是一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。 糖皮质激素 盐皮质激素 性激素,肾上腺皮质激素,6,髓质,7,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1、共同的结构特点 C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,11,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。,12,肾上腺皮质激素的调节,13,14,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.,15,第一节 糖皮质激素类药物,天然品：可的松、氢化可的松,短效,中效,长效,泼尼松 、泼尼松龙 曲安西龙、氟泼尼松龙 地塞米松、倍他米松,合成品,16,17,【体内过程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收。 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持810h； 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白，CBG）， t1/2随糖皮质激素的结构不同而改变 氢化可的松：80-144分钟 泼尼松龙：可达200分钟,影响CBG合成的因素,雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少 肝、肾疾病时CBG合成减少 肝病时CBG，作用； 肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用。 游离型皮质激素增多,肝代谢，肾排泄 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,药理作用 对代谢的作用 允许作用 抗炎作用 免疫抑制及抗过敏 抗休克作用 其它 (影响血液系统),临床应用 替代治疗 严重感染 局部外用 自免、过敏、移植 抗休克 血液病,生理效应,药理效应,对代谢的作用生理作用 1、糖代： 糖原异生 GS分解，但 GS的再合成 机体组织对 GS利用 2、蛋代： 促进蛋白质分解 抑制蛋白质合成,影响生长发育、伤口愈合，胸腺萎缩，皮肤变薄,血糖，肝及肌糖原,过量时,加重或诱发糖尿病。,负氮平衡，,过量时,22,3）脂质代谢（fat metabolism）,大量长用：促进四肢皮下脂肪分解 抑制合成 胆固醇，脂肪重新分布 向心性肥胖,四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用） 满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）,23,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,24,4）水和电解质代谢（作用较弱） （water and salt metabolism）,保钠排钾，增加肾小球滤过，减少肾小管对水的重吸收。 钙离子：减少小肠吸收 抑制肾小管重吸收 大量长用： 浮肿、高血压、低血钾、低血钙,25,2、允许作用（permissive action）,对某些组织细胞无直接效应，可增强其他物质的作用。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用,26,3、抗炎作用 特点:,1）强大 2）非特异性: 对抗各种因素引起的炎症反应 3）抑制炎症反应的全过程: 炎症早期:(-)毛细血管扩张，渗出，浸润 红、肿、热、痛 炎症后期:(-)毛细血管和成纤维细胞增生延缓肉芽 形成防止疤痕和粘连，后遗症 4）抗炎不抗菌，且抗炎同时：机体抵抗力感染扩散,（Anti-inflammatory action）,抗炎作用 特点 注意 机制,非特异性抗炎作用 炎症的各个时期均有效 强大 抗炎不抗菌,炎症反应是机体的一种防御反 应，炎症后期更是组织修复的重要过程，若使用不当时可致感染扩散或创面愈合延迟,基因效应 非基因效应 （快速效应）,28,抗炎作用 二重性:,多种原因,物理化学免疫感染,多因素所致炎症均有效,早期:红、肿、热、痛 后期:后遗症的产生,有利方面,炎症各期,29,抗炎作用 二重性:,不利方面,防御机能，易致感染扩散,影响创伤愈合,30,糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。 糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（glucocorticoids receptors，GR）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,抗炎作用 机制：,31,抗炎作用 机制内容,1）诱导炎症抑制蛋白生成及抑制某些靶酶的表达 诱导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯酸炎性介质PG。 抑制诱导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO、PG）。,32,2）对细胞因子及粘附因子的影响 细胞因子：TNF、IL-1、2、6、8减少 粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达 3）诱导炎性细胞凋亡 由GR介导基因转录变化，引起C-myc、C-myb基因表达下降，激活某些酶（caspase，核酸内切酶）而导致细胞凋亡。,33,4、免疫抑制与抗过敏作用,1）免疫抑制（Immunosuppression） 具有种属差异性 干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂与增殖 抑制淋巴细胞的DNA和蛋白质合成 阻断T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞聚集,34,目前认为抑制免疫的机制：,1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织，特异性） 2、影响淋巴细胞的物质代谢 抑制GS、Aa及核苷的跨膜转运 减少DNA、RNA和Pr合成 RNA聚合酶活性，ATP生成 3、诱导淋巴细胞凋亡 4、抑制核转录因子NF-B活性 与NF-B的p65亚基结合，抑制其与DNA结合 增加NF-B抑制蛋白IB基因转录,35,）抗过敏作用,GCS能减少过敏介质的产生 （抗原-抗体反应肥大细胞脱颗粒 释放组胺、5-HT、缓激肽和慢反应物质等）,36,、抗毒作用（Anti-endotoxin）,-对内毒素的耐受力，中毒反应症状减轻 稳定溶酶体膜，减少内毒素的释放 减低中枢对致热源的敏感性 -不能中和内毒素，对外毒素无效,抑制炎性因子产生，减轻炎症反应，使微循环血流动力学恢复正常; 扩张痉挛收缩的血管和增加心肌收缩力; 稳定溶酶体膜，减少MDF的形成（MDF可使心肌收缩力下降，CO减少，内脏血管收缩） 提高机体对细菌内毒素的耐受力。,抗休克作用(掌握),不能中和内毒素,其他作用 退热作用（不可滥用） 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少,中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性 欣快、激动、癫痫等，偶见精神失常 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多,可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松：抑制成骨细胞活力，减少胶原的合成，促进胶原与骨基质的分解。 心血管系统 高血压和动脉硬化,返 回,40,【临床应用】 1、严重感染或炎症 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病 3、抗休克治疗 4、血液病 5、局部应用 6、替代疗法,41,1、严重感染或炎症 （1）严重急性感染 细菌性感染 提高耐受性，减轻中毒反应 应用有效抗菌药物激素 病毒性感染（少用）,（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症： 结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等，可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。 非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连。,42,2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病： 综合治疗，不易单用。 （2）过敏性疾病： 主要应用肾上腺素受体激动剂、抗组胺药 严重或无效时,合用激素。 （3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂）,自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病： 自身免疫性疾病 适应证 风湿、类风湿性关节炎 肾病综合征、系统性红斑狼疮,注意 一般仅作为辅助用药，而对多发性皮肌炎，首选糖皮 质激素。 只能缓解症状，不能根治，易复发。 不宜单用,一般采用综合疗法。,44,过敏性疾病,剥脱性皮炎,对过敏性疾病 适应症：荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘、 过敏性休克 目 的：抑制抗原抗体反应所引起的组织损伤和炎 症过程。 注 意：只能缓解症状，不能根治，停药后易复 发。仅为次选或辅助治疗。 异体器官移植后的排斥反应 术前12天开始：泼尼松口服。 已发生排斥反应者：大剂量氢化可的松静脉滴注。,返 回,46,3、抗休克治疗,（1）感染中毒性休克： 及早、短时间、大剂量突击使用。 （2）过敏性休克： 严重者，加用大剂量激素。 （3）低血容量性休克： 补充血容量后效果不佳者加用大剂量激素,返 回,血液病 急性淋巴细胞性白血病 与抗肿瘤药联合（疗效好） 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 过敏性紫癜,局部应用 皮肤病：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣等 选用外用制剂 韧带和关节劳损,返 回,激素依赖性皮炎,替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减 退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除,用法：小剂量，糖皮质激素和盐皮质激素交替用,50,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致 一、长期大量应用： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿病等； 严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。,51,2、诱发、加重感染：（免疫抑制） 3、消化系统并发症 诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。 4、心血管系统并发症： 高血压、动脉粥样硬化 5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 6、糖尿病：糖耐量受损、类固醇性糖尿病 （降低组织利用，抑制肾小管重吸收） 7、其他：欣快、失眠等。 精神病，癫痫病禁用或慎用。,52,长期应用糖皮质激素后的不良反应,53,2. 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能； 此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全,54,2. 停药反应 症状：恶心，呕吐，低血糖，低血压，休克等。 防治：（1）缓慢停药 （2）停药后连续应用ACTH 7天 （3）停药1年内遇应激情况应及时补足 注意： 不要突然停药， 尽量降低每日维持量或采用隔日给药,55,(2)反跳现象及停药症状 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重的现象。 应加大剂量再行治疗！ 停药症状：出现原来没有的症状-如：肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。,56,【用法与疗程】 1、大剂量冲击疗法： 危重者，氢可：200300mg/人/次，静脉给药 一日量可超过1g，后逐渐减量，不超过35天。 宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。 2、一般剂量长期疗法： 慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。 泼尼松1030mg，p.o.，tid，渐减至最小维持量 1）每日晨给药法：短效激素，如氢可 2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙） 3、小剂量替代疗法： 一般维持量 补充疗法 如氢可1020mg/日,57,【疗程与用法】 小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等。 大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量。 局部应用：用于皮肤病、眼病，可用氢化可的松及泼尼松龙等。 长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等。,58,隔日疗法药动学特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,中效激素泼尼松,59,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,60,（1）晨起给药法： 一日量，每日清晨7-8时1次服用。 遵守内源性分泌昼夜节律，对内源性分泌