无菌液体制剂.ppt

1,第七章 无菌液体制剂,2,学习要求,掌握无菌制剂、注射剂的概念、特点、质量要求 掌握热原性质、污染途径、除去方法及其检查方法,3,第一节 概 述,4,一、无菌制剂,无菌制剂：指采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的，或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 无菌制剂的分类：据除去活微生物的工艺不同 1、最终灭菌制剂灭菌制剂 2、非最终灭菌制剂无菌制剂,5,无菌制剂常见种类,1、注射制剂幻灯片 159 如水针、粉针、输液剂 2、眼用制剂 如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂 3、植入型制剂 如植入小丸、植入片体内植入制剂 4、创面用制剂 如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、气雾剂等 5、手术用制剂 如止血海绵海绵剂、骨蜡,6,二、注射剂概述,注射剂 (Injection)，指将药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液,7,（一）注射剂的特点,药效迅速、作用可靠 适于不宜口服给药的患者 适于不宜口服的药物，青霉素、胰岛素 局部定位：牙科、局麻 不方便、不安全1、疼痛2 生产过程复杂，成本高3,8,注射剂安全性较低,青霉素过敏 半抗原，与蛋白结合而成全抗原，有过敏反 应。轻者皮肤过敏；重者过敏性休克，发生率5-10/10万，死亡率10%。症状：胸闷、呼吸困难、冷汗、压降、昏迷及抽搐、致死。 皮试：皮试阴性，注射后仍须观察15-30min,1,9,10,打针为什么会疼痛？ 如何消减疼痛？,讨论,11,无针粉末注射剂,1,12,（二）、注射剂的质量要求,无菌、无热原 澄明度 安全性 无刺激性 pH 49 渗透压 稳定性及降压物质,13,（三）注射剂分类和给药途径,分类按分散系统 溶液型注射液 混悬型注射液P123 乳液型注射液1 注射用无菌粉末,14,注射剂的给药途径,皮内注射i.d. 皮下注射s.c. (i.h.) 肌肉注射i.m. 静脉注射i.v./滴注if. 脊椎腔注射it. 动脉注射、心内注射、关节注射等,15,上皮,真皮,皮下组织,皮下脂肪组织,肌肉和静脉,16,三、热 原,PYROGEN,17,热原的定义,热原 指能引起恒温动物和人体体温异常的致热性物质,大多数细菌都能产生热原，致热能力 最强的是G杆菌所产生的热原，真 菌与病毒也能产生热原,18,热原反应,在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒战、发热、恶心、休克等症状，严重时导致死亡，此症状称为热原反应,19,热原的检测,1923年Seibert提出了用家兔检测热原 1942年美国药典收入家兔热原检查项 中国药典1953年版收载该方法,将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。,20,热原的组成,热原是能引起动物体温异常升高的物质总称，是微生物产生的一种内毒素 细菌胞壁上的脂多糖和微量蛋白的复合物，细菌死亡或解体后才释放出来 一般可认为：热原内毒素脂多糖,21,（一）热原性质,1 耐热性 18034小时；250 3045min才能彻底破坏热原，玻璃容器可用此方法除热原 2 滤过性 个头小1-5nm，能过一般滤器，但315nm超滤膜可除去热原,22,3 水溶性 4 不挥发性 5 对强酸/碱/氧化剂敏感,23,（二）热原的污染途径,注射用水 原辅料 容器、设备、管道污染 制备过程与生产环境的污染 临床输液器具污染,24,（三）除去热原的方法器具中热原,高温法 250加热30min以上 酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤,25,（三）除去热原的方法药液中热原,吸附法 配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭，煮沸、搅拌并过滤 离子交换法 超滤法 膜孔315nm可除去细菌与热原 反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会 ！,26,四、注射剂常用的附加剂,27,（一）注射用溶剂,1、注射用水 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，稀释无菌粉末或浓注射液,28,2、注射用油,大豆油、芝麻油、茶油等，须精制 应无异臭，无酸败味 对碘值（不饱和键）、皂化值（游离和成酯脂肪酸总量）、酸值（游离脂肪酸）有要求,29,3、其他溶剂,乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇,30,复习提问,无菌制剂的定义及主要类型 S.C.该缩写代表什么？解释一下其概念 人血液的pH值为多少？注射剂的pH值？ 热原定义，是否可以用一般过滤器除去？,31,（二）注射剂的其它附加剂,增加主药的溶解度：“注射用” 防止主药氧化：抗氧、惰性气体 抑制微生物生长：if/it/15ml 调节pH：4-9 等渗调节剂 其它作用-助悬、局部止痛、乳化、延效,32,渗透压调节剂,33,等渗溶液,等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的渗透压相等的注射液 半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等生物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。,34,35,人体血液的渗透压在正常体温（37）时约为769.9kPa，相当于0.9%氯化钠溶液 高渗：红细胞皱缩 低渗：红细胞破裂，溶血,36,37,调节等渗的方法,（1）冰点降低法 冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压 血浆和泪液的冰点均为-0.52,38,冰点降低数据法,低渗溶液调整为等渗溶液，需加入等渗调节剂的量： W=（0.52a）/b V/100 a：未经调整的低渗溶液的冰点降低数 关于a的两点说明：加和；浓度 b： 1%（g/ml）等渗调节液的冰点降低数 V：所配低渗溶液的体积数,39,例题：,配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？ 解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58 ，则需加入的氯化钠的量为： W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g 答：略,40,氯化钠等渗当量法,氯化钠等渗当量：指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量，一般用E表示 如硼酸的E值0.47，是指？ 低渗溶液调为等渗溶液，需加入等渗调节剂的量： W=0.009VC V E C：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积,41,例题,配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？ 解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓度为2% ，体积为150ml，则需加入的氯化钠的量为： X= 0.009150-0.18 2%150 = 0.81 (g) 答：略,42,等 张,等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液。能使红细胞保持正常体积和形态。 一般等渗即等张：0.9%氯化钠溶液既等渗也等张。 某些药物改变红细胞膜的半透膜性质，使等渗液也能溶血，这时不等张,43,（六）其他,1、局部止痛剂 2%苯甲醇 0.5%三氯叔丁醇 1%盐酸普鲁卡因 2、助悬与乳化 HPMC 卵磷脂、泊洛沙姆188,44,第二节 小容量注射剂,45,水针剂的生产工艺流程（流程图）,灭菌水针：稀配、过滤、灌封，安瓿的干燥、冷却应在1万级（图7-2浅灰）；浓配或密闭稀配可在10万级进行（图7-2深灰） 无菌水针：不需除菌滤过药液的配制、灌封、安瓿干燥灭菌后的冷却应为局部100级；灌装前需除菌滤过的药液配制应在1万级。 其他洁净室（区）：应为10万级,46,47,安瓿的洗涤,（一）水针容器 1、安瓿的种类与式样 现在国内易折安瓿强制使用 无色容器，对光敏感药物使用 棕色瓶,48,安瓿的质量要求 （1）质量要求 透明 耐热、物理强度 熔点较低 化学性质稳定 无气泡、麻点和砂粒,49,（2）安瓿的材质 低硼硅酸盐玻璃：中性 含钡玻璃：耐碱性能好 含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好,50,（二）安瓿的洗涤技术与设备,割圆圆口洗瓶干燥灭菌冷却存放 （1）加压喷射气水洗涤法 气水气水气 （2）超声波安瓿洗涤 灌满水后经超声波前处理,51,二、安瓿的干燥灭菌,1、安瓿的干燥灭菌 干燥灭菌：350 5分钟 设备：远红外隧道式烘箱 2、安瓿的存放p133 净化空气保护 时间24h,52,三、配液与过滤,（一）原辅料质量要求与投料 原辅料符合国家标准或企业内部质量标准 附加剂和活性炭应用注射规格 投料量按公式计算后，再乘以105%,53,（二）配制用具 性质稳定，耐腐蚀 装有搅拌器的加热配液罐 使用前清洗,54,不锈钢加热型搅拌真空配液罐,55,（三）配液方法（洁净级别不同） 稀配法：将原料加入溶剂一次配成 浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液，滤除杂质（10万级），再稀释到需要的浓度（1万级） 油性注射液：1501-2h冷却配制、过滤 （四）半成品检验,56,注射液的过滤,二级过滤 钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤器等，用于粗滤 微孔滤膜，用于精滤p135,57,板框式（板式）、中空纤维、管式、卷式 预处理：纯化水冲洗浸泡24h 灯检注射水冲洗灭菌装滤器,58,四、水针剂的灌封,过滤后立即灌注、封口，以防被污染 1）剂量准确 注入量比标示量稍多，抵偿瓶壁粘附损失（表7-3） 2）药液不沾瓶 3）易氧化药物灌封前后通入惰性气体防止氧化 现国内大多采用洗灌封联动机器 拉丝灌封,59,60,五、水针剂的检漏与灭菌,药液从配制到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔应有规定 ：12h 为确保安全，灭菌后的安瓿应进行检漏,61,六、水针剂的质量检查,（一）装量 （二）可见异物检查（原澄明度检查） 灯检法 光散射法 显微镜法,注射液、注射用无菌粉末、无菌原料药、滴眼剂,62,（三）热原检查 热原检查法（家兔体温升高法） 细菌内毒素检查法（鲎试剂法）,63,热原检查法,家兔发热检查法 本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定,64,热原检查法,细菌内毒素检查法 用鲎试剂与细菌内 毒素产生凝集反应 的机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法,65,66,(四)其他检查项目,无菌检查 装量、装量差异 降压物质的检查 鉴别、含量测定、pH测定、毒性试验、刺激性试验等,67,七、水针剂的包装,安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等，字迹必须清晰不易磨灭,68,实 例,1、维生素C注射液 处方： 维生素C 主药 104g 依地酸二钠 络合剂 0.05g NaHCO3 pH调节剂 49.0g NaHSO3 抗氧剂 2.0g 注射用水 溶剂 加至 1000ml,69,2、盐酸普鲁卡因注射液 处方 盐酸普鲁卡因 主药 氯化钠 等渗调节剂 盐酸 pH调节剂 注射用水 溶剂,70,第三节 大容量注射剂,71,一、概述,将配制好的药液灌入大于50ml的输液瓶或袋内，密封后灭菌制得的注射剂,72,（一）种类,电解质输液:NaCl注射液 营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳 胶体输液（血浆增容剂）：右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉注射液（HAES） 含药输液,胶体溶液可被迅速补充到血循环中，由于其渗透压和血液相似，不会“漏”到周围组织中，能保证血容量和血压,73,（二）质量要求,pH尽量接近人体血液 渗透压 等渗或偏高渗 无菌、无热原要求更严 不溶性微粒检查 无抑菌剂,74,二、输液的制备,（一）生产工艺流程（流程图） 大输液的稀配、过滤、内包装材料（如胶塞、绦纶膜、容器）最终处理环境为1万级 滤过、灌装操作环境为100级 浓配或采用密闭系统的稀配、轧盖的环境为10万级,75,76,（一）输液容器,静脉输液应用于疾病治疗以来，其容器经历了几代变化,77,第一代-全开放式,输液容器为广口玻璃瓶 广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体，故液体大量暴露与空气中，微生物及微粒可严重污染液体 已淘汰,78,第二代-半开放式,输液容器为玻璃瓶(或塑料瓶)。在使用过程中需插入空气针，建立空气通路，使得输液能够顺利滴注 包括玻璃瓶、隔离膜、橡胶塞和铝盖几部分,79,第三代-封闭式幻灯片 152,输液容器为全封闭塑料软袋 软袋输液是利用大气压力在袋外压缩袋体，无需引入外界空气即可顺利滴注 加药口和输注口分开，防止污染,80,第四代自动输注泵,使用加速通路特征设计程序，自动计算流速，可使用1-60ml的全部注射器，具有间断给药的自动化释放功能 可用于麻醉科、儿科、重症监护室和肿瘤科,81,1、输液容器,输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主 输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱洗等方法。 能否用洗涤剂洗？,82,2、胶塞和隔离膜,应富于弹性、耐受多次穿刺、化学稳定、耐受高温灭菌、吸附最低、无毒 胶塞下衬垫隔离膜以防止污染 用注射用水清洗,83,（二）输液的配制与过滤,可加0.010.5%针用活性炭，吸附热原、杂质和色素 多用浓配法,84,滤过,与小容量注射剂类似 预滤精滤终端过滤（三级滤过）,85,（三）输液的灌封,包括灌注药液、加隔离膜、盖胶塞 和轧铝盖 等工序 应连续完成 从配液到灌装结束不超过4小时,86,（四）灭菌,配制到灭菌的间隔不超过4小时 115灭菌30分钟 塑料袋输液可109灭菌45min,87,（五）质量检查,1、不溶性微粒检查(光阻法、显微计数法) 一般先采用光阻法，结果不符合规定时，应采用显微计数法进行复验 2、热原、无菌、pH值、装量、含量等,88,三、输液生产中存在问题,澄明度问题P149：不溶性微粒 染菌控制灭菌条件 热原反应,89,劣药欣弗 （克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ）,事件起源：哈尔滨一6岁女孩因静点克林霉素致死,90,劣药欣弗,主要原因违规灭菌 药监部门变为“国药准字”的认证部门，对认证后须进行的跟踪检查，往往不闻不问,91,假药齐二药事件,事件起源：中山大学附属第三医院部分使用亮菌甲素注射液的肝病患者肾功能衰竭 曝光时间：20064 广东药检所最先确定该亮菌甲素注射液里含大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭、死亡。 主要原因,采购员昧心伪造三证（药品生产许可证、药品注册证和企业营业执照 ） 化验员水平过低失职（用红外光谱来确认丙二醇）,92,假药齐二药事件,亮菌甲素注射液（致人死亡） 齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘醇还被用来生产了其他4种药品 共8个省份、5个品种、24个批号共2059万支药品,93,后话,经最高人民法院核准，国家食品药品监督管理局原局长郑筱萸在北京被执行死刑。 郑的玩忽职守，致使许多不应换发或应予撤销批准文号的药品获得了文号，其中6种药品竟是假药。,94,四、举例,1、静脉脂肪乳 1967年脂肪乳剂首次在新生儿外科临床应用取得成功 现在在临床上广泛用于胃肠外营养补充 主要用于新生儿、外科手术后病人的能量补充,95,静脉脂肪乳处方 大豆油 油相 卵磷脂 乳化剂 甘油 等渗调节剂 注射用水 溶剂、水相,96,2、葡萄糖注射液p150,97,3、右旋糖酐注射液,1945年，右旋糖酐用于临床，其扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响。 1962年首次将羟乙基淀粉（HES）引入临床。贺斯在胶体类血浆增容剂的销量中排名第二,98,第四节 注射用无菌粉末,99,概述,定义：临用前用灭菌注射用水配制成溶液或混悬液注射的无菌粉末。 采用无菌操作法精制、过滤、干燥、分装等工艺将药物制成无菌粉末。 非最终灭菌的无菌制剂,100,分类,无菌分装 冷冻干燥 适用于热不稳定或在水中不稳定的药物，如青霉素钠、头孢菌素类、苯妥英钠、硫喷妥钠、酶制剂等,101,包 装,偶尔液体与干粉一起包装，以便重组使用，内可含缓冲剂等注射剂添加剂 一般溶剂与干粉不在一起，标签上列出适宜的溶剂,102,Mix-O-Vial,Mix-O-Vial是一种无菌粉末包装，底室中为干粉，顶室中为液体，中间为密封层 用法：拇指压住顶部活塞移去 中间密封层，振摇成溶液，抽 取内容物入注射器注射,Solu-Medrol甲强龙注射剂，治疗：风湿性疾病；胶原疾病；全身性红斑狼疮；皮肤疾病,103,Mix-O-Vial的使用,104,质量要求,配成溶液后无可见异物 粉末细度适宜 无菌、无热原,105,一、无菌分装制品幻灯片 109,药物准备：物理化学性质 分装容器与附件处理：西林瓶 分装上海华东粉针分装机 灭菌和异物检查 贴签与包装,106,菌分装幻,107,无菌分装制品常见问题,装量差异（控制粉末含水量、室内相对湿度，改善粉末晶形、粒度等） 不溶性颗粒澄明度问题 无菌问题（层流净化、补充灭菌） 吸潮现象（选择性能好的胶塞） 检漏（补充灭菌15min/亚甲蓝） 储存（橡胶透气、密封）,108,二、注射用冷冻干燥制品,（一）特点 低温（适合生物制品） 结构疏松（复水性好） 含水量低（易贮存） 空间密闭，污染少,109,110,冻干技术用于鲜花保存,111,冻干技术用于食品保鲜,112,冻干工艺过程 配液冻结真空升华干燥解吸干燥,113,图7-8 西林瓶冻结干燥工艺流程图,114,（二）生产工艺,1、药液全冻结后才能真空升华，否则使冻干品体积萎缩；溶于水的气体在真空下也会使液体沸腾，甚至冒出。 2、冻干品开始升华时温度必须低于共熔点，以保证全部冻结。,115,116,冻干粉针生产常见问题,外形不正常（药液浓度、干燥） 含水量过高或过低 喷瓶（预冻过高、升华过快） 不溶性微粒（控制环境、卫生、工艺）,117,举例,注射用辅酶A 辅酶A 主药 水解明胶 赋形剂 甘露醇 赋形剂 葡萄糖酸钙 赋形剂 半胱氨酸 稳定剂 注射用水 溶剂,冻干保护剂,118,第五节 眼用液体制剂,119,一、概述,眼用制剂：液体、半固体、固体 眼用液体制剂：供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或预防眼部疾病的无菌液体制剂。 眼用液体制剂可分为：滴眼剂、洗眼剂、眼用注射剂等三种。,120,二、滴眼剂的质量要求,无菌 抑菌剂视用途而加 pH值 5.09.0 渗透压 不溶性微粒 比注射剂要求稍低 粘度 45cPas可延长药物停留时间,121,二、滴眼剂的质量要求,混悬型滴眼剂应进行粒度检查 包装无毒 每个容器装量不超过10ml 多剂量包装的眼用制剂启后最多可用4周,122,三、影响眼用药物吸收因素,从眼睑缝隙损失（人眼30l，一滴5070l，损失70%，眨眼可损失90% ） 正常情况下，泪液的分泌量恰好可以湿润眼球，每日约0.5-1.1毫升 粘度 药物pKa与pH、表面张力 从外周血管消除,123,眼部结构,124,四、滴眼剂的附加剂,1、 pH调节剂 正常泪液pH 7.4，泪液本身有缓冲能力，能耐受pH 5.0-9.0的药液，6-8无不适感 磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液,125,2、等渗调节剂,可耐受0.6%1.5%氯化钠溶液渗透压 低渗：角膜组织细胞胀大，有不适感 高渗：使眼角膜失去水分，组织干燥而感觉不适，泪液分泌增加，药液被稀释 常用：氯化钠、硼酸、葡萄糖,126,3、抑菌剂,要求刺激性小 常用硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯扎溴铵等,127,4、增稠剂和助悬剂,粘度是指特定条件下，液体从一平面到另一平面所需的力 增加粘度，增加滴眼液在眼部停留时间 常用甲基纤维素作增稠剂 4.05.0 cpas较适宜,128,五、滴眼剂