核苷酸代谢08Nucleotids.ppt

第八章 核苷酸代谢,Chapter 8 Metabolism of nucleotides,核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。,食物中核酸的消化,核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用： 作为合成核酸的原料：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成DNA。 作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。 参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。, 参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。 作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（形成SAM）等。,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。 这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成：,嘌呤碱合成的元素来源, 次黄苷酸的合成： 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖)。 PRPP再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核苷酸次黄苷酸（IMP）。,1从头合成途径：,次黄苷酸（IMP）的合成, 腺苷酸及鸟苷酸的合成： IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生腺苷酸（AMP）。 IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。,腺苷酸（AMP）与鸟苷酸（GMP）的合成, 三磷酸嘌呤核苷的合成：,核糖核苷酸还原酶的作用机制,2. 从头合成的调节：,PRPP合成酶,调节方式：反馈调节和交叉调节,PRPP酰胺转移酶,腺苷酸代琥珀酸合成酶,IMP脱氢酶,GMP合成酶,从头合成的调节,+,+,GTP,又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。 这一途径可在大多数组织细胞中进行。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成：,嘌呤核苷酸的补救合成过程,能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。,（三）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：,1. 嘌呤类似物： 临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。,6-巯基嘌呤的分子结构,次黄嘌呤 (hypoxanthine, H ),6-巯基嘌呤 (6-mercaptopurine, 6-MP),2. 氨基酸类似物： 临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine）。 这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。,3. 叶酸类似物： 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外。,嘌呤核苷酸的分解,尿酸,尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。 正常人血浆中尿酸含量约为0.120.36mmol/L (26mg%)。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体。,痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,痛风症的治疗机制,别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。 同时，别嘌呤与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,嘧啶核苷酸从头合成途径（de novo synthesis)是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。 该合成过程主要在肝细胞的胞液中进行。,（一）嘧啶核苷酸的从头合成：,嘧啶合成的元素来源, 尿苷酸的合成： 在氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，以Gln，CO2，ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。,1. 从头合成途径的反应过程：,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。,UMP的合成过程, 胞苷酸的合成：, 脱氧嘧啶核苷酸的合成：,2. 从头合成途径的调节：,从头合成的调节,由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。,（二）嘧啶核苷酸的补救合成：,（三）抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制,能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物及核苷类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。,1. 嘧啶类似物： 主要的抗代谢嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),2. 氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 3. 叶酸类似物： 氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。,4. 核苷类似物： 阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成d