抗菌药物药代药效及其不良反应—刘世霆教授.ppt

抗菌药物药代/药效动力学及不良反应,刘世霆 南方医科大学南方医院药学部 2011.09.27,内容,药物代谢动力学 药物效应动力学 抗菌药物药代/药效动力学 抗菌药物不良反应及附加损害,药物代谢动力学,简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,药物的体内过程,药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。 药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。,药物的体内过程,药物转运 主动转运 Active Transport 简单扩散 易化扩散,被动转运 Passive Transport,胃肠道给药,方式 吸收部位 口服（per os） 小肠粘膜 舌下（sublingual） 颊粘膜 直肠（per rectum） 直肠粘膜 首过消除 first pass elimination,药物的体内过程,加替沙星片,加替沙星的平均血清浓度在0.25h时为(0.210.11)mg/L, 1.5h时迅速升至(1.120.24)mg/L, 以后逐步降低,在36h时为(0.0310.010)mg/L,tmax (1.080.38)h Cmax=(1.090.18)mg/L,肠外给药,静脉注射 intravenous injection, iv 静脉滴注 intravenous infusion, iv in drop 肌内注射 intramuscular injection，im 皮下注射 subcutaneous injection, sc,药物的体内过程,克林霉素磷酸酯注射液,t1/2=11h,分布,药物通过血液循环向全身各部输送的过程 影响因素： 与组织蛋白的亲和力 局部血流量 血浆蛋白结合率 特殊细胞屏障 （血脑、血眼、胎盘 ）,药物的体内过程,生物转化,药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢 主要器官肝脏 本质：药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物,药物的体内过程,生物转化,相 氧化、还原、水解，极性增加，大多数药物失活 主要酶：肝药酶(cytochrome P450, CYP) 相 结合(conjugation) ，极性进一步增加 主要酶：葡萄糖醛酸转移酶,药物的体内过程,排泄,药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。 主要器官：肾脏 大多为被动转运，少数属于主动转运 药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成不良反应,药物的体内过程,基本参数,生物利用度（F） 达峰时间（Tmax） 血药峰浓度（Cmax） 表观分布容积（ Vd） 消除半衰期（t 1/2） 稳态浓度(Css) 浓度曲线下面积（AUC),药物浓度-时间曲线,药物效应动力学,研究药物对机体的作用与浓度的关系 在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制,机体生理、 生化功能或 形态的变化,药理效应,药物,靶点 结合,药物作用,药物的作用机制,用药剂量,体循环中药物浓度,作用位点药物浓度,毒性,疗效,转运常数 K12 K21,分布于组织 中的药物,药物的体内处置过程,消除(Ke),Cl=Ke/C,药效学 (PD),药动学 (PK),吸收Ka,药理效应,代谢,临床反应,排泄,conc,effect,effect,time,time,conc,Pharmacokinetics DoseConc.vs.time,PK/PD DoseEffect.vs.time,Pharmacodynamics Conc. Effect,药动/药效动力学,药动/药效动力学,药动学/药效动力学参数,AUC 024/MIC (AUIC) C max/MIC TMIC PAE,PK/PD参数与临床疗效关系,根据PK/PD参数的特点按抗菌活性分类 第一类：时间依赖性抗菌剂 -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类)，克林和大环、四环、万古霉素。 在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,第二类：浓度依赖性抗菌药物 有持续的后效应 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,PK/PD参数与临床疗效关系,氨氯地平和硝苯地平引起的兔基底动脉松弛作用,Gaviraghi & Trist, 1995,K+ 60mM,氨氯地平 1nM,K+ 60mM,清洗60分钟,硝苯地平 10nM,K+ 60mM,K+ 60mM,清洗30分钟,1min,1min,1g,1g,手术时间长短与用药对SSI的影响,Scher 观察801例清洁-污染手术，发现若手术时间长于3hr，追加1个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率（Am J Surg,1997,63:59）,静脉注射青霉素G 日剂量800WU（4790mg）下的药效时间特性,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类 主要评价参数：AUC0-24/MIC (AUIC)、 Cmax/MIC,抗菌药物应用的有效性 浓度依赖型的抗生素,Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中AUC0-24/MIC125时，疗效和细菌清除率为42%和26%,当AUC0-24/MIC125时，两者分别为80和82%，因此认为,AUC0-24/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值,抗菌药物应用的有效性 浓度依赖型的抗生素,抗菌药物的不良反应和附加损害,抗菌药物的不良反应 抗菌药物的附加损害,抗菌药物的不良反应,源于化学药物的结构特征，类似一般药物不良反应，包括：毒性作用、过敏反应、特异性遗传素质反应、致癌、致畸、致突变等。,抗菌药物的不良反应,根据WHO： 因药品不良反应而住院的病人： 0.3%0.5% 住院病人ADR的发生率： 10%20% 住院病人因药物不良反应死亡者： 0.24%2.9%,抗菌药物的不良反应,2006年北京市药品不良反应报表情况分析,报表总数： 12740份药品不良反应报表 涉及药品880种。 按照药品分类统计： 化学药累计15506例，占87.0； 中（成）药累计2242次，占12.6%， 生物制品累计68次，占0.4%。 化学药中排在前三位的： 抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。 中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的.%。 循环系统用药，6.1%。,南方医院不良反应前10位药品,青霉素类主要不良反应,青霉素,哌拉西林,苯唑西林,青霉素类主要不良反应,过敏性反应 泌尿系统反应,青霉素类主要不良反应,过敏反应 内酰胺类抗生素过敏反应发生率。 大多数为迟发型过敏反应。主要表现为皮疹、发热、溶血及血清病样反应。 少数为速发型过敏反应：万分之一发病率其中是致命的。主要表现：给药后1小时内出现的荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛或过敏症状等。这类患者禁用内酰胺类抗生素。 口服青霉素类过敏反应： 方世平1 ,杨宝玉2 ,潘振宇1 ,王燕平3，青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析，中国药房2004 年第15 卷第9 期,青霉素类口服制剂不良反应 (阿莫西林、青霉素钾和氨苄西林),所致的ADR 共计334 例，其中男性121 例, 女性213 例； ADR 以药疹为主(74.155 %)； 73.15 %过敏性休克是首次服药后30 分钟以内发生；以阿莫西林的ADR 报道最多。 73.15 %是首次口服后30 分钟以内发生, 具有典型的过敏性休克的特征血压下降。发生最早的是口服1 分钟后，血压迅速下降至零。多次口服后迟发性过敏性休克最长时间为口服后6h ，继皮疹后发生休克症状。 31 例经及时抢救恢复，3 例死亡。,青霉素类药物致泌尿系统不良反应,方法：对近10年来国内公开发表的有关青霉素类药物致泌尿系统不良反应文献进行整理、分析。 结果：不良反应病例共57 例,包括急性肾功能衰竭12 例（死亡1例）、血尿3 例、尿蛋白异常29 例、尿崩症和尿潴留5 例、肾绞痛3 例、急性间质性肾炎5 例。 曹健* ,张恩娟# ,卢来春,刘同华，青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析，中国药房2006 年第17 卷第4 期,头孢菌素类主要不良反应,头孢噻吩,头孢孟多,头孢哌酮,头孢拉定,头孢菌素类主要不良反应,过敏反应 头孢菌素类药物可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等不良反应。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应(36%)。因此，对青霉素过敏及过敏体质者应慎用， 胃肠道反应和菌群失调 多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。头孢菌素类药物对肠道菌群有较强的抑制作用，长期或大剂量使用头孢菌素类抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏。另外，也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。 肝毒性 多数头孢菌素大剂量使用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值的升高。 造血系统毒性 头孢菌素偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。以及急性溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜。,肾损害 绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表现为血尿、尿潴留、尿频尿急、急性肾炎、肾功能衰竭等。其中头孢噻啶的肾损害作用最显著。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素、右旋糖苷合用，肾损害显著增强。 神经系统损害: 表现为头痛、三叉神经痛、锥体外系反应、脑水肿、颅内压增高、神经炎、癫痫、惊厥、抽搐，产生幻觉、兴奋多语等。（亚胺培南有中枢兴奋反应） 与乙醇联用产生“双硫醒”样反应 双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生不适反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇联合应用时（喝酒或者接触酒精等），也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”。,头孢菌素类药物653 例不良反应分析,收集、分析近10 年（1991 2002 ）国内文献报道的653 例头孢菌素类药物致不良反应病例。 不良反应类型 例数 泌尿系统损害 172 过敏反应合计 144（其中9例由于过敏性休克致死） 神经系统损害 62 二重感染 55 消化系统损害 46 肤皮及粘膜损害 43 血液系统损害 33 心血管系统损害 29 呼吸系统损害 13 其他 56 合计 653 彭芳辰1 , 史岑2 , 史双来，头孢菌素类药物653 例不良反应分析，中国药房2003 年第14 卷第6 期,头孢菌素类主要不良反应,头孢哌酮导致严重胃出血 患者：男，52，椎管脓肿伴不全瘫。 核磁确定脓肿部位，胃镜正常。 白细胞：11109/L，凝血酶时间正常(12.8s)。 头孢哌酮钠 4g，bid. 静滴。手术日开始使用。 用药一周后，胃管内出现新鲜血。出血第二天凝血酶时间58.4s。使用止血敏、止血芳酸、洛赛克、凝血酶等治疗。输血2400ml。 头孢哌酮钠共使用15天，才改为头孢他定和万古霉素。 改药3天后，患者死于成人呼吸窘迫综合症。,氨基糖苷类主要不良反应,耳毒性： 前庭功能失调：卡那霉素、链霉素、庆大霉素。 耳蜗神经损害：卡那霉素、阿米卡星。 肾毒性：主损害近端肾小管，可出现蛋白尿、管型尿，红细胞、尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多。联用头孢菌素以及右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。 卡那=西索庆大阿米妥布链霉素 神经肌肉阻滞：具有类似箭毒的阻滞乙酰胆碱和络合钙离子作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。可用新斯的明和钙剂对抗。以链霉素和卡那霉素发生率为多。肌无力症和接受肌肉松驰药者禁用。 其它：唇、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。菌群失调、胆红素上升。口服可引起脂肪性腹泻。,大环内酯类不良反应,肝损害 胃肠道反应,克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素,ADR 表现 例数 构成比( %) 胃肠道反应 9 2. 94 过敏反应 26 8. 50 过敏性休克 8 2. 61 过敏性紫癜 6 1. 96 肝损害 218 71. 24 心脏毒性 9 2. 94 肾损害 9 0. 65 耳毒性 2 1. 96 神经系统毒性 6 1. 96 静脉炎 6 2. 29 出血性结肠炎 7 0. 33 上消化道出血 1 0. 98 黑舌黑牙 1 0. 33 低血压 1 0. 33 血液系统 3 0. 98 总例数 306 100,红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素,ADR 表现 例数 构成比( %) 胃肠道反应 1114 81. 61 上消化道出血 2 0. 15 过敏反应 107 7. 84 过敏性休克 31 2. 27 过敏致死 3 0. 22 过敏性紫癜 7 0. 51 过敏性肺炎 4 0. 29 过敏性结膜炎 3 0. 22 肝损害 5 0. 37 心脏毒性 19 1. 39 肾损害 9 0. 66 耳毒性 9 0. 66 神经系统毒性 28 2. 05 肥厚性幽门狭窄 7 0. 51 呼吸系统损害 4 0. 29 黑舌黑牙 1 0. 07 急性关节炎 2 0. 15 血液系统 2 0. 15 其它 8 0. 59 总计 1365 100,四环素类主要不良反应,消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 肝损害：恶心、呕吐、黄疸、肝酶升高、呕血、便血等，严重者可致昏迷而死亡。 肾损害：血尿素氮、肌酐值升高、多见于原有肾功能不良者。 影响牙和骨骼发育：8岁以下儿童禁用、孕妇禁用、哺乳期妇女慎用。 过敏反应：皮疹、荨麻疹、药热、哮喘、光感性皮炎。 菌群失调：由于为广谱抗菌药。,林可胺类不良反应,胃肠道反应：口服或注射给药均可发生，表现为纳差、恶心、呕吐、胃部不适、舌尖或肛门瘙痒和腹泻，后者多于用药后310 d内发生，严重者可引起伪膜性肠炎。 肝脏损害：大剂量可致转氨酶升高、胆红素升高和肝脏病理改变。 过敏反应：药疹、皮炎、黏膜溃疡、血管神经性水肿、血清病及日光过敏等。有时致哮喘、嗜酸粒细胞增多、血小板减少性紫癜等。 心血管反应：大剂量快速静脉注射可致血压下降、心电图改潮红及发热感等,甚至可致心跳骤停。本药不可直接静脉推注,宜稀释后静脉点滴,滴速要慢。 有神经肌肉阻滞作用。 其他:可致口周麻木、耳鸣、眩晕等。,林可霉素不良反应,2003 年第1 季度,国家药品不良反应监测中心报道该药ADR 病例144 例。其中严重ADR : 呼吸困难2 例。 听力下降7 例( 18 岁)。 四肢无力、吞咽困难1 例。 休克样反应16 例，表现为面色苍白、血压下降，严重者呼吸心跳骤停，其中5 例死亡。,林可霉素不良反应,典型例证: 病例1 ,女,18 岁,发热、咳嗽，肌注林可霉素300 mg ,2 次/d。用药后第3 天,双耳鸣,未停药。1 周后,听力下降，左耳2580 dB ，右耳2590 dB ，为药物中毒性耳聋。 病例2 ,女,46 岁,上呼吸道感染，肌注林可霉素600 mg ，5 min 后，出现头晕、眼花、胸闷、心悸、面色苍白、出冷汗，血压74/48mm Hg，心率120 次min。停药，对症治疗好转。,林可霉素不良反应,注意事项: 严格掌握适应证，加强临床用药监护。 询问药物过敏史，对林可霉素和克林霉素有过敏史者禁用。 鉴于林可霉素有神经肌肉阻滞作用，使用时要严格遵循药品使用说明书规定的用法、用量，避免超量、过速静脉滴注，与麻醉药、肌松药联用时注意调整剂量。 林可霉素可引起过敏性休克，使用剂量过大或给药速度过快可引起致死性药物不良反应。,老年男性慎用林可霉素,近年临床观察证明，该药可引起老年男性尿潴留，发生率约为0.9。这是林可霉素的药物不良反应，还是因服药老人患有前列腺增生，目前还不十分清楚。但已有研究证明，该药对神经肌肉的连接通路有阻断作用，这可能与发生老年尿潴留有关。因此，有专家建议，在有多种抗生素可供选择的情况下，老年男性，尤其是50岁以上的男性患者，应慎用林可霉素，对患有老年前列腺增生的患者则应禁用林可霉素。,克林霉素不良反应,常见ADR ：基本与林可霉素相同。 严重ADR：截止2003 年第1 季度,国家药品不良反应监测中心报道该药注射液ADR 病例共503例。其中： 皮肤损害318 例(63 %) , 消化系统症状165例(28 %) , 呼吸困难6 例, 过敏性休克14 例。,克林霉素不良反应,典型病例 女,28 岁，上呼吸道感染，克林霉素0. 45 g 静脉滴注，5 min 后，出现面色苍白、口唇发绀、短暂神志不清、四肢冰冷，血压0/0 mm Hg ，心率50 次P/min。 收集全军及北京地区部分医院248 例(260 例次)ADR 报道(1998 年1 月2002 年8 月,1587 岁) ,涉及口服(盐酸克林霉素) 、肌内或静脉注射剂型(克林霉素磷酸酯) ,共11 个品种。口服治疗剂量：0. 150. 30 g , 3 次Pd；肌内或静脉治疗剂量：0. 3 0. 6 gP次，812 h 1 次。 结果： (1) 主要为皮肤及其附件损害61. 2 % 、胃肠系统损害15. 5 %以及中枢神经系统损害10. 3 %。 (2)严重ADR 表现：顽固腹泻，血尿，呼吸困难，过敏反应伴抽搐及过敏性休克等。临床表现类型而言，发病机制多数为过敏反应。,林可霉素和克林霉素神经肌肉阻滞作用,作用机制：两药有神经肌肉阻滞作用，其作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌肉均具阻滞作用。 联合用药问题：本类药与麻醉药、肌松药、镇痛药、催眠药、镇静药、其他中枢神经系统抑制药及某些抗生素(氨基糖苷类、万古霉素类) 等联用时，均可能因其各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，导致呼吸与心跳骤停。 张忠鲁，大环内酯类抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反应，医师进修杂志2005 年11 月第28 卷第11 期上半月版,喹诺酮类主要不良反应,消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹胀等。 中枢反应：头痛、头晕、睡眠不反、可致精神症状、诱发癫痫。 肾损害：结晶尿。 肝损害： 血液系统：粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少。 影响儿童和胎儿软骨发育：禁用于孕妇，对儿童的安全性尚未确定。 影响血糖： 跟腱疼痛、发炎或断裂。,369 例喹诺酮类药物不良反应分析,广西1995 年1 月- 2004 年12 月收到的自愿呈报的369 例喹诺酮类抗菌药物不良反应报表，其中男性167 例,女性202 例。,ADRs 累及的系统/ 器官及主要临床表现 累及系统和器官 例次 (百分比/ %) 主要临床表现 皮肤及其附件 189 28. 0 皮疹、瘙痒 全身性 108 16. 0 过敏性休克、过敏反应、发热、寒战、胸闷 交感副交感神经系统 65 9. 7 潮红、腹泻、苍白、心悸、多汗、呕吐 中枢及外周神经系统 46 6. 9 头晕、头痛、抽搐、麻痹、昏迷、癫痫大发作失语 胃肠系统 62 9. 3 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血 心外血管 40 5. 9 潮红、静脉炎、过敏性紫癜 血小板障碍 29 4. 3 血小板减少 心血管系统一般 27 4. 0 面色苍白、紫绀 用药部位 24 3. 6 注射部位水肿、疼痛、瘙痒、皮肤坏死 呼吸系统 22 3. 3 呼吸困难、紫绀、喉水肿 神经紊乱 14 2. 1 幻觉、谵妄、异常兴奋 白细胞和网状内皮系统 10 1. 5 白细胞减少、粒细胞减少 肝胆系统 8 1. 2 肝功能异常、黄疸 视觉损害 8 1. 2 眼痛、视力模糊、结膜充血 红细胞异常 5 0. 7 溶血性贫血 心率及心律紊乱 5 0. 7 心悸 代谢和营养障碍 5 0. 7 水肿 肌肉骨骼系统 2 0. 3 上肢疼痛 免疫功能紊乱 2 0. 3 真菌感染 听觉和前庭功能 1 0. 1 耳鸣 泌尿系统 1 0. 1 排尿困难 内分泌紊乱 1 0. 1 脱发 总计 369 100 唐双意 369 例喹诺酮类药物不良反应分析，中国医院药学杂志2006 年第26 卷第3 期。,因果关系评价、程度分级及转归,因果关系评价 肯定的16 例, 很可能的325 例, 可能的28 例。 程度分级 严重ADR有82 例, 中度125 例, 轻度162 例。 转归 治愈275 例, 好转93 例, 死亡1 例。,严重ADRs 及相关药物,不良反应表现 例次 药品名称 中枢及外周神经系统损害 46 环丙沙星(7) 、氧氟沙星(5) 、诺氟沙星(4) 、氟 罗沙星(11) 、左氧氟沙星(11) 、司帕沙星(2) 、 洛美沙星(4) 、培氟沙星(2) 神经紊乱( 精神症状) 14 左氧氟沙星( 5 ) 、氟罗沙星( 4 ) 、洛美沙(3) 、 氧氟星、诺氟沙星 粒细胞减少 9 左氧氟沙星(9) 肝功能损害 8 左氧氟沙星(4) 、环丙沙星(2) 、洛美沙星、培 氟沙星 过敏性休克 2 氧氟沙星(2) 黄疸 1 培氟沙星 死亡 1 青霉素/ 环丙沙星 白细胞减少 1 依诺沙星 总计 82 注:括号内数字为发生例次,严重ADRs,从前表可见，发生的严重ADRs 例次最多的是中枢及外周神经系统损害。 死亡病例：患者使用青霉素时出现寒战、高热、头痛，最高温度达到42. 2 。次日改用环丙沙星，输注过程中出现寒战、气促呼吸困难，全身黄染有出血点，最后由于多器官衰竭死亡。,加替沙星的不良反应分析,对19992006 年国内、外主要医药期刊报道的754 例加替沙星不良反应进行统计、分析。结果:加替沙星不良反应主要有胃肠道反应、神经系统反应、皮肤及附件损害、糖代谢异常、心血管系统反应、肝毒性、过敏性休克等。结论：临床应重视加替沙星不良反应的危险性。,性别与年龄 在所统计的789 例中，男性332 例,女性457 例;年龄最小21a ,最大91a ,平均年龄(4516 1813) a 。 不良反应一般发生在5min1h 内，最快者为1min , 最慢者为25d ，而严重不良反应症状通常出现在用药后26d 。,ADR涉及的系统、器官及主要临床表现,累及的系统或器官 主要临床表现 数/ n 构成比/ % 胃肠道反应 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃肠胀气、 食欲不振、胃部不适、上腹部不适 254 32.12 神经系统反应 头晕、头痛、耳鸣、烦躁、恐惧、 坐卧不安、幻觉、视物不清、 四肢痉挛性强直样抽搐 160 20.13 皮肤及附件损害 皮肤红肿、瘙痒、静脉炎、皮疹、丘疹、 嘴唇红肿、面部水肿 143 18.11 糖代谢异常 心慌、出冷汗、心悸、头晕、血压下降、 血糖下降、尿糖增多、酮体阳性、高渗综合征 69 8.17 心血管系统反应 晕厥、心动过速、心电图Q - TC间期延长、 血压异常 65 8.12 肝功能损害 丙氨酸氨基转移酶、天门冬酸氨基转移酶、 胆红素以及氨浓度升高、黄疸 48 6.11 过敏性休克 心悸、烦躁、恶心、乏力、 血压测不到等休克症状 25 3.2 其他 药物热、血小板减少、背部不适、排尿困难、 光敏反应、耳鸣、视觉异常 25 3.12 总计 789 100,因果关系评价、程度分级及转归,因果关系评价 肯定的119 例, 很可能的568 例, 可能的102 例。 程度分级及转归 严重的有97 例, 中度319 例, 轻度373 例。 不良反应结果除1例死亡外,其余均治愈。,加替沙星诱发糖代谢紊乱与患者有无糖尿病史无关, 且高血糖症的发生多于低血糖症。鉴于该严重不良反应，2006 年5 月15 日，百时美施贵宝公司(BMS) 宣布停止生产加替沙星片剂和注射剂，并从全球撤市。 周慧萍* ,林伟萍,刘云,吴慧梅,加替沙星的不良反应分析,中国药房2007 年第18 卷第11 期,甲硝唑类不良反应,检索近10多年来国内文献，关于甲硝唑所致ADR的病例报道，从中摘录出有关甲硝唑ADR 的临床资料128 稿，其中报道的病例共464 例将收集到的病例资料按患者的性别、年龄、用药剂量、给药途径、合并用药情况、药物过敏史等分别进行统计，并进行综合分析。,464例报道结果表明，甲硝唑所致ADR 以 消化系统最为常见（5 8 . 6 % ）， 其次为神经系统（3 4 . 3 %） 皮肤及附件损害（2 4 . 8 % ） 严重不良反应： 其中5 例有既往神经系统病史者，用药后诱发癫痫发作、精神失常等； 5例有药物过敏史者用药后导致严重不良反应发生；直接或间接导致死亡2 例；另1 例导致不可逆性双下肢肌无力；其余停药后一般经对症处理后均已恢复或好转。,为避免临床上滥用该药控制感染，导致ADR 发生，使用甲硝唑之前应详细询问病史及药物过敏史甲硝唑在使用时应严格掌握适应症，输液速度，持续给药以不超过710d 为宜，以避免长时间用药产生蓄积中毒，产生毒性反应。甲硝唑亦能干扰乙醇在体内的氧化，导致高乙醛血症，故用药期间应禁酒和其它含醇饮料。 戴振耀，464 例甲硝唑药物不良反应病例报告的综合分析，国际医药卫生导报 2003 年 第9 卷 第11 期(下半月刊),抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,抗菌药物的附加损害,指由抗菌药物治疗引起的微生物生态学损害及不良反应包括： 筛选出耐药菌株 筛选出真菌菌株 筛选出致病性增加的菌株 促进定植以及增加感染菌株致病能力,David L. Paterson, CID 2004:38(Suppl 4):S341-5,抗菌药物的附加损害,选择微生物耐药株 细菌耐药防突变浓度(Mutant Prevention Concentration MPC) 突变选择窗(Mutant Selection Window MSW) ：MICMPC Klebsiella pneumonia ；Escherichia coli MSW ：环丙沙星左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星 其它：头孢三、四代，碳青霉烯类有明显的突变选择窗现象,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌 真菌,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽