大肠癌临床指南学习.ppt

,WORK REPORT,大肠癌临床指南学习,肿瘤一科/2019.03.20/曾祥胜,成年人大肠约1.5cm，包括盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠和肛管。,解剖,临床上常将结肠分为左右两半。 胚胎起源中原肠 后原肠 肠系膜上动脉 肠系膜下动脉 迷走神经 盆腔神经 吸收 储存和排泄,结肠脾区,大肠癌发病机制的分子生物学机制。,结直肠癌(CRC)主要有三种遗传学不稳定性：染色体不稳定性（CIN）、微卫星不稳定性（MSI）、表观遗传学不稳定性。 沈琳教授在 2016年CSCO 年会肠癌论坛外科与辅助专场对于不同部位结直肠癌特性的总结,流行病学,我国的结肠癌： 1、男性多于女性。 2、发病年龄提前，中位发病年龄58岁，比欧美提前10余年。 3、直肠癌比结肠癌多见，直肠癌占大肠癌50%以上，80%直肠癌位于直肠中下段，易直肠指诊发现。 4、经济发达地区，好发部位由直肠上升到结肠，右半结肠比例上升。 （根据临床经验总结，大肠癌的好发部位依次为：直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠）,病因,一、遗传（20%） 二、饮食：高动物蛋白、高脂肪、和低纤维素 三、大肠非癌性疾患：慢性溃结、息肉、腺瘤、克罗恩病 四、其他,病理,以腺癌为主，90%以上。 管状腺癌、乳头状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞癌、类癌。,分期,诊断,一、临床表现：1、腹部不适 2、大便习惯改变 3、便血 4、原因不明的贫血或体重减轻 5、腹部包块等 二、体格检查 三、辅助检查：影像学检查、肿瘤标志物（CEA、CA199）,CSCO指南,不推荐 PET/CT 作为结肠癌诊断的常规检查手段。 指拟行转移瘤手术切除或治疗决策的重大更改时；PET/CT 用于发现可能存在的更多转移灶， 从而避免了过度手术 / 治疗。,病理诊断,TNM 病理分期（pTNM） （前加前缀 m、r 和 y 分别代表多发性原发肿瘤、复发性肿瘤和治疗后肿瘤的 TNM 病理分期） 根据鉴别目标选取，结直肠腺癌典型的免疫表型为 CK7-/CK20+/CDX2+。,错配修复（MMR） 蛋白的检测：免疫组织化学方法检测 4 个常见 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的表达，阳性表达定位于细胞核。任何 1 个蛋白表达缺失为 dMMR（错配修复功能缺陷），所有 4 个蛋白表达均阳性为 pMMR（错配修复功能完整）。 微卫星不稳定（MSI）：建议采用美国国家癌症研究院（NCI） 推荐的 5 个微卫星（MS） 检测位点（BAT25，BAT26，D5S346，D2S123 和 D17S250）。判断标准为三级：所有 5 个位点均稳定为MSS（微卫星稳定），1 个位点不稳定为 MSI-L（微卫星低度不稳定），2 个及 2 个以上位点不稳定为 MSI-H（微卫星高度不稳定）。MSI 多由 MMR 基因突变及功能缺失导致，也可以通过检测 MMR 蛋白缺失来反映 MSI 状态。一般而言，dMMR 相当于 MSI-H，pMMR 相当于 MSI-L或 MSS。,微卫星不稳定（MSI）,治疗 /非转移性结肠癌的治疗 /可切除结肠癌的治疗,/不可切除结肠癌的治疗,术后辅助化疗,期患者：高危因素包括：T4（B、C 期）、组织学分化差（3/4 级，不包括 MSI-H 者）、脉管浸润、神经浸润、术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足 12 枚。 低危因素指 MSI-H（微卫星高度不稳定性）或 dMMR（错配修复功能缺失）。期患者可能预后较好，且不会从单药 5-FU 的辅助化疗中获益。（MOSAIC试验） 普危因素指既没有高危因素也没有低危因素者。 根据 MOSAIC 试验及使用奥沙利铂后可能的远期后遗症，FOLFOX 方案不适合用于无高危因素的期患者辅助治疗。 推荐的联合化疗方案包括：CapeOx（又称 XELOX） 和 mFOLFOX6。,辅助化疗的具体方案需要综合考虑年龄、身体状况、合并基础疾病等；尚无证据显示增加奥沙利铂至 5-FU/LV 可以使 70 岁或以上的患者受益。 术后身体恢复后应尽快开始辅助化疗，一般在术后 3 周左右开始，不应迟于术后 2 个月。辅助化疗总疗程一共为 6 个月。 期的低危患者（T1-3N1） 可考虑 3 个月的 CapeOx 方案辅助化疗。（FOLFOX方案尚未证实）；高危III期：FOLFOX3月存在劣势，CapeOx尚未证实。 除临床试验外，不推荐在辅助化疗中使用如下药物：伊立替康、替吉奥、TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶片） 和所有的靶向药物（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等）。,常用的结肠癌术后辅助化疗方案,a. 对于初始不可切除的结肠癌，依据患者具体情况使用氟尿嘧啶类药物单药化疗或者联合奥沙利铂或者伊立替康化疗，甚或三药联合化疗。 b. 多项晚期结直肠癌临床研究显示，化疗联合贝伐珠单抗或者西妥昔单抗可以改善患者的预后，但不推荐两种靶向药物联合使用。 c. 对可能转化的病人要选择高反应率的化疗方案或化疗联合靶向治疗方案，患者应每 2 个月评估一次，如果联合贝伐珠单抗治疗，则最后一次治疗与手术间隔至少 6 周（65岁患者）。如术前联合了靶向药物有效，术后是否继续应用靶向药物目前尚存在争议。 d. 局部放疗对部分 T4b 患者，如伴有局部侵犯的乙状结肠，可提高治疗的缓解率，增加转化性切除的概率。,转移性结肠癌治疗原则,/同时性转移 /异时性转移 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 同时性肝转移：指结直肠癌确诊时发现的，或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移； 异时性肝转移：结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。 原发灶诊断或手术后12月内发现的肝转移为早期的异时性肝转移。 原发灶诊断或手术后12月后发现的肝转移为迟发的异时性肝转移。,可切除,潜在可切除,复发风险评分（CRS）的五个参数：原发肿瘤淋巴结阳性，同时性转移或异时性转移距离原发初始灶手术时间 1 个，术前 CEA 水平 200 ng/ml 和转移肿瘤最大直径5cm，每个项目为 1 分。0-2 分为 CRS 评分低，3-5 分为 CRS 评分高。CRS 评分越高，术后复发风险越大，围手术期化疗越有获益。 新辅助化疗可减小术前肿瘤的体积及降低体内微小转移的发生，可提高手术根治性切除率。为了限制药物性肝损害发生，新辅助化疗的疗程一般限于 2-3 个月。新辅助化疗方案首选推荐奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX/CapeOx），但根据个体情况也可选择伊立替康为基础的方案（FOLFIRI）,异时性转移 （NCCN）可切除/不可切除,（CSCO）术后复发转移性结肠癌的治疗。,可切除患者的治疗:该组患者不存在原发瘤的问题，治疗原则参见初始可切除患者的治疗原则”中“原发灶无症状”部分。 不可切除：初始不可切除转移性结肠癌的治疗.,姑息治疗,KRAS/NRAS和BRAF突变：RAS 及 BRAF 应均为野生型患者可考虑行西妥昔单抗治疗。 BRAF V600E突变如果不加用BRAF抑制剂，对西妥昔或帕尼单抗有效性微乎其微。 目前，BRAF抑制剂可以分为两类，一是多靶点激酶抑制剂，对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应症较广，作为第一个BRAF抑制剂的Sorafenib，是一线的晚期肝癌、肾癌治疗药物。另一类BRAF V600E抑制剂，对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，这类抑制剂主要用于治疗黑色素瘤，如维罗非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。,多回顾性研究数据表明原发瘤位于右侧（回盲部到脾曲）的转移性结肠癌预后明显差于左侧者（自脾曲至直肠）。对于 RAS 基因野生型的患者，抗 EGFR 单抗（西妥昔单抗）的疗效与肿瘤部位存在明显的相关性，暂未观察到抗 VEGF 单抗（贝伐珠单抗）的疗效与部位存在明显关联。比较化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗的头对头随机对照研究的回顾性亚组分析数据显示：在左侧结直肠癌，西妥昔单抗在客观有效率和总生存上均优于贝伐珠单抗；而在右侧结肠癌，西妥昔单抗虽然在客观有效率上可能存在一定优势，但在总生存上不如贝伐珠。,姑息化疗,维持治疗：潜在可切除组如果接受转化治疗超过半年后转移灶仍无法 R0 切除，姑息治疗组一线治疗 4-6 个月后疾病有效或稳定但仍然没有 R0 手术机会者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的 5-FU/LV 或卡培他滨单药 贝伐珠单抗）或暂停全身系统治疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应，西妥昔单抗用于维持治疗的研究较少。 不推荐使用卡培他滨联合西妥昔单抗治疗。 接受氟尿嘧啶方案治疗后进展的患者使用单药卡培他滨无效。 若姑息一线化疗联合西妥昔单抗治疗，不推荐二线继续行西妥昔单抗治疗。若一线化疗联合贝伐珠单抗治疗，二线可考虑更换化疗方案继续联合贝伐珠单抗治疗。,转移性结直肠癌的常用全身治疗方案：,目前，复发转移性结直肠癌接受联合化疗的一线、二线化疗方案已经达成共识。可接受强化疗者FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx（多项研究证实PFS、OS无差异）；体质差年老体弱，采用5-FU/CF或卡培他滨单药。 （FOLFOXIRI）三药联合方案；Grouthy研究对照FOLFOXIRI/FOLFIRI序贯FOLFOX，发现三药联合方案的近期疗效和生存期高于两药方案，但不良反应增加。近期一些回顾性分析，三药联合方案，得益于R0切除率增加，因此三药方案对于体质好，潜在可切除的病人推荐。（不推荐联合靶向、II级）,一线接受过奥沙利铂化疗伊立替康为主的化疗（FOLFIRI靶向伊立替康雷替曲塞） 一线接受过伊立替康化疗奥沙利铂/伊立替康（FOLFIRI/CapeOx靶向伊立替康/奥沙利铂雷替曲塞） 一线未接受伊立替康或奥沙利铂治疗奥沙利铂和伊立替康均可（FOLFOX/FOLFIRI靶向伊立替康单药靶向/雷替曲塞） 已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗伊立替康西妥昔单抗、雷替曲塞/瑞戈非尼,打打停停的策略：,奥沙利铂的神经毒性是累计的。 DeGramont设计了OPTIMOX1方案：在间歇期停止使用奥沙利铂。结果显示可降低神经毒性，但不会影响FOLFOX方案作为转移性结直肠初始治疗的总生存率。建议FOLFOX/CapeOx方案3个月或在患者出现外周神经毒性时停用奥沙利铂，方案中其他药物可继续使用至肿瘤进展。如果患者已从外周神经毒性中恢复，可继续使用奥沙利铂。 OPTIMOX1方案：接受FOLFOX方案6个周期，停止所有化疗，直至肿瘤进展时再使用FOLFOX方案治疗。对照OPTIMOX1方案分析发现两者的mOS分别为19个月和26个月。试验结果显示，在化疗间期，5-FU/LV的维持治疗能提高无进展生存时间。,总结,1、根据 MOSAIC 试验及使用奥沙利铂后可能的远期后遗症，FOLFOX 方案不适合用于无高危因素的期患者辅助治疗。 2、基于一项随机