医药卫生药理学抗恶性肿瘤药.ppt

2019/10/11,1,抗恶性肿瘤药 （antineoplastic drugs）,专业层次： 教 员： 周 维 英,2019/10/11,2,恶性肿瘤与化学药物治疗概况,抗恶性肿瘤药的药理学基础,抗恶性肿瘤药的联合应用,常用抗恶性肿瘤药物,本章内容,抗恶性肿瘤药物新靶点与新药的研究,2019/10/11,3,教学目的与要求,掌握：甲氨喋呤、氟尿嘧啶、环磷酰胺、博莱霉素、顺铂、卡铂和长春碱类的抗癌作用机制、适应症及主要不良反应； 熟悉：肿瘤细胞群的特点；巯嘌呤、阿糖胞苷、丝裂霉素C、放线菌素D的临床适应症 ； 了解：抗恶性肿瘤药的分类及其依据、应用原则；,2019/10/11,4,重点：各类抗癌药的作用机制、适应证，抗恶性肿瘤药的联合应用原则和毒性反应； 难点：抗恶性肿瘤药物的作用机制；抗恶性肿瘤药物的耐药性机制。,教学重点、难点,2019/10/11,5,恶性肿瘤与化疗概况,2019/10/11,6,概况恶性肿瘤概念与发生,2019/10/11,7,概况恶性肿瘤概念与发生,2019/10/11,8,细胞周期调节基因功能 的改变,抑癌基因和凋亡基因的失活,原癌基因的激活和高效表达,恶性肿瘤的发生,各种环境因素,先天遗传缺陷,2019/10/11,9,恶性肿瘤治疗,目前主要治疗方法： 外科手术 放射治疗 化学治疗（简称化疗） 生物治疗,2019/10/11,10,2005 Results from WHO Database,1. 恶性肿瘤治愈率为45% （1）22%为手术治愈 （2）18%为放疗治愈 （3）5%为化疗和其他 2. 在失败的患者中 （1）18%未控或复发 （2）37%为肿瘤转移,恶性肿瘤治疗,2019/10/11,11,二十一世纪肿瘤学发展战略,癌症的早期诊断和发现 综合治疗 规范化治疗 肿瘤治疗的新技术、新方法、新药物的研发,2019/10/11,12,近60多年癌症的化学治疗概况,发展可大致分为三个阶段： 1960年以前 1960-1970年 1970年以后,2019/10/11,13,表1 20世纪临床抗癌药物的发展情况,阶 段 年 代 特 点 第一阶段 1960年以前 经验式的研究方法，单一药物化疗临床评价抗 癌新药疗效及毒性的标准对白血病、恶性淋巴 瘤有效，对晚期实体瘤的效果很差。 第二阶段 1960-1970 细胞周期动力学知识应用于临床化疗取得成绩； 发展了对照、随机等的评价研究；白血病、淋巴 瘤的化疗取得了更好的成绩，实体瘤的化疗进展， 并开始探讨联合化疗。 第三阶段 1970年以后 综合治疗取得成就， 并注意观察长期治疗的功 效和毒性。,2019/10/11,14,表2 20世纪临床抗癌药物的发展情况,年代 药 物 40年代 氮芥（H2N）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙碱 己烯雌酚、雌激素、睾丸酮； 50年代 马利兰、苯丁酸氮芥、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、 CTX、放线菌素、博莱霉素、6-巯嘌呤、5-FU、长春 碱（VLB）、秋水酰胺、可的松、泼尼松、阿糖胞苷 60年代 甲基苄肼（PCZ）、BLM、ADM、羟基脲（HU）、Ara-C、 DTIC、L-Asp、硫鸟嘌呤（6-TG）、VCR、DNR 70年代 顺铂、ADR 、BCNU、CCNU、MeCCNU、DDP、VM-26、VP-16 喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT）、三尖杉杉等 80年代 表阿霉素（EDR）、丝裂蒽醌（NVT）、干扰素及其诱导剂、 长春酰胺（VDS）、碳铂、优福啶（UFT）、喃氟啶（FT207）、 失碳长春碱（NVB）、IL2等 90年代 紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑特肯（topotecan）、 依林特肯（CPT-11）、吡柔吡星、（TPH-ADM）、ATRA 2002 酪氨酸激酶抑制剂,2019/10/11,15,治疗现状 化疗两大障碍,恶性肿瘤化疗现状,药物毒性反应和细胞产生耐药性,姑息 根治; 5%,90%,2019/10/11,16,抗恶性肿瘤药的三大趋势,从单一治疗向综合治疗，从单一药物到联合用药； 从姑息治疗向根治治疗发展； 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物发展。,2019/10/11,17,肿瘤细胞分化诱导剂：维甲酸 肿瘤细胞凋亡（apoptosis）诱导剂: 亚砷酸 抗肿瘤侵袭及转移药: 丙亚胺及其衍生物 血管抑制素和内皮抑制素 ： 肿瘤耐药性逆转剂：-干扰素、大黄素 造血干细胞移植术： 肿瘤基因治疗: 作用于信号转导系统酶抑制剂: 单克隆抗体的靶向治疗:,针对机制多环节新型药物发展,抗恶性肿瘤药的三大趋势,2019/10/11,18,恶性肿瘤化疗适应症,造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤； 对化疗敏感的恶性肿瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌； 辅助化疗：实体瘤放疗前后和手术前后，或有复发和播散者； 已无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移病人； 化疗急症处理。,2019/10/11,19,表3 肿瘤对化疗的敏感性,疗效 肿瘤类别 化疗后有可能痊愈或获得 儿童急性白血病、何杰金氏病、非何杰金 正常生存年限 氏淋巴瘤、皮肤癌、伯基特淋巴瘤、 绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、Ewinss肉 瘤、肾母细胞癌、横纹肌肉瘤、胚胎性 癌、视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌等 化疗后生存期肯定延长 卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、多发性 骨髓瘤、成人急性白血病、神经母细胞 瘤、宫颈癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌 化疗生存期延长不明显 恶性黑色素瘤、头颈部癌、原发性肝癌 软组织肉瘤、膀胱癌、成骨肉瘤、内分泌 系统肿瘤等 化疗不敏感 食管癌、胰腺癌、肾癌、甲状腺癌等,2019/10/11,20,肿 瘤 治愈率（%） 何杰金氏病 40 70 非何杰金淋巴瘤 20 40 急性淋巴细胞白血病 30 60 急性粒细胞性白血病 25 皮肤癌 70 90 睾丸肿瘤 40 50 视网膜母细胞瘤 50 绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 70 非洲儿童（Burkitts）淋巴瘤 50 肾母细胞瘤（Wilms瘤） 30 40 覃样肉芽肿 50,抗癌药可治愈肿瘤的治愈率,2019/10/11,21,化学治疗的禁忌症,营养状况差; 生存时间估计38.5，且不能排除感染者; 明确活动性肺结核; 合并较重的细菌、病毒、霉菌感染者.,2019/10/11,22,化疗药理学基础,抗恶性肿瘤药的药理作用机制； 抗恶性肿瘤药物的分类； 不良反应（毒性、耐药性）。,2019/10/11,23,抗肿瘤作用的细胞生物学机制； 抗肿瘤作用生化机制。,传统抗肿瘤药物药理机制,2019/10/11,24,1.细胞增殖： 2.细胞周期：（G1期、S期、G2期、M期） 3.细胞分化：,传统抗肿瘤药物药理机制,抗肿瘤作用的细胞生物学机制,2019/10/11,25,1. G1期：细胞生长和DNA合成准备期； 2. S期：DNA 合成期； 3. G2期：有丝分裂准备期； 4. M期：染色体等分到两个子细胞中去的过程。,传统抗肿瘤药物药理机制,细胞生物学机制-细胞周期,2019/10/11,26,抗肿瘤作用的细胞生物学机制,肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。,抗肿瘤药物药理机制,2019/10/11,27,肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。 生长比率（GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞,肿瘤干细胞,2019/10/11,28,2019/10/11,29, 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA 的生物合成，属抗代谢药; 直接影响DNA结构与功能; 干扰转录过程和阻止RNA合成，属于DNA 嵌入剂; 干扰蛋白质合成与功能; 影响激素平衡，抑制某些激素依赖性肿瘤.,抗肿瘤药物药理机制,抗肿瘤作用的生化机制,2019/10/11,30,核苷酸还原酶 抑制剂 （羟基尿）,抗肿瘤药物的生化机制,48, 52, 55, 58,60,紫杉醇,2019/10/11,31,抗肿瘤药物分类,依据药物作用的周期或时相特异性分为两大类； 依据药物的作用机制，可将肿瘤将药物分为五大类； 依据药物的化学结构和来源，可将肿瘤将药物分为六大类。,2019/10/11,32,依据药物作用的周期或时相特异性,细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物; 细胞周期（时相）特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA） 仅对增殖周期的某些时相敏感，对G0期细胞不敏感的药物。,抗肿瘤药物分类（一）,2019/10/11,33,依据药物作用的作用机制,1干扰核酸生物合成的药物; 2直接影响DNA结构与功能的药物; 3干扰转录过程和阻止RNA合成的药物; 4干扰蛋白质合成与功能的药物; 5影响激素平衡的药物。,抗肿瘤药物分类（二）,2019/10/11,34,依据药物的化学结构和来源,1烷化剂（氮芥类，乙撑亚胺类，亚硝脲类，甲烷磺酸酯类等）。 2抗代谢物（叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等）。 3抗肿瘤抗生素（蒽环类抗生素，丝裂霉素，博莱霉素类，放线菌素类等）。 4抗肿瘤植物药（长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类，三尖杉生物碱类，鬼臼毒素衍生物等）。 5激素（肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药）。 6. 其他类（铂类配合物和酶等）,抗肿瘤药物分类（三）,2019/10/11,35,抗肿瘤药物的主要不良反应,毒性与不良反应,近期毒性,远期毒性：长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。,共有的毒性反应,特有的毒性反应,出现较早，增殖迅速的组织，如骨髓、消化道和毛囊,发生较晚，长期大量用药后可累及心、肝、肾,2019/10/11,36,共有的毒性反应,骨髓抑制：除激素类、博来霉素和L-门冬酰胺酶外。外周粒细胞数减少，然后血小板降低，一般不会引起严重贫血。 WBC: 3-5 d PL: 8-10 d RBC: 120 d,毒性与不良反应,2019/10/11,37,消化道反应： 恶心和呕吐 原因：药物直接刺激局部胃肠道, 作用于延脑呕吐中枢以及刺激催吐化学感受器引起呕吐; 治疗： 5-HT3受体拮抗药昂丹司琼（奥丹西隆）（ondansetron）有较好的止吐效果。,毒性与不良反应,共有的毒性反应,2019/10/11,38,脱发： 正常人头皮约有10万根头发，除其中10%-15%的生发细胞处于静止期外，其他大部分处于活跃生长； 因此多数抗恶性肿瘤药物都能引起不同程度的脱发，停止化疗后头发仍可再生。,毒性与不良反应,共有的毒性反应,2019/10/11,39,特有的毒性反应,（1）心脏毒性：以多柔米星最常见。与多柔米星生成自由基有关; （2）呼吸系统毒性：大剂量长期应用博来霉素可引起肺纤维化;可能与肺内皮细胞缺少使博来霉素灭活的酶有关; （3）肝脏毒性：L-门冬酰胺酶、放线菌素D、环磷酰胺。,毒性与不良反应,2019/10/11,40,（4）肾和膀胱毒性：大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可能与大量代谢物丙烯醛经泌尿道排泄有关，同时应用巯乙磺酸钠可预防发生; （5）神经毒性：长春新碱最容易引起外周神经病变。 （6）过敏反应：多肽类化合物或蛋白质类，静脉注射后容易引起过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基蓖麻油有关。,毒性与不良反应,2019/10/11,41,远期毒性,1第二原发恶性肿瘤 抗恶性肿瘤药物特别是烷化剂具有致突变、致癌性和免疫抑制作用。 2不育和致畸 烷化剂可影响生殖细胞的产生和分泌功能，产生不育和致畸作用。,毒性与不良反应,2019/10/11,42,耐 药 性,天然耐药性（natural resistance）,获得性耐药性（acquired resistance）,多药耐药性/多向耐药性,2019/10/11,43,多药耐药性（multidrug resistance, MDR）,肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,耐 药 性,2019/10/11,44,细胞膜变化引起药物在细胞内的积累降低： P-糖蛋白，多药耐药基因mdrl编码，依赖ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又称为药物外排泵。 （葸环类、长春花碱类和鬼臼毒素类药物的耐药，钙通道阻滞剂、环胞菌素A有一定逆转作用）,多药耐药性机制,耐 药 性,2019/10/11,45,细胞解毒功能增强，加速对药物的修饰和降解：谷胱甘肽及谷胱甘肽S-转移酶。（烷化剂、铂制剂可被GST-pi解毒，利尿酸是GST-pi的抑制剂。） 药物作用的受体或靶酶的改变：拓朴异构酶(ToPo)可由于酶转录水平或活性下降低使鬼臼毒素等不能发挥抗癌活性。,多药耐药性机制,耐 药 性,2019/10/11,46,常用药物,2019/10/11,47,影响核酸生物合成的药物-甲氨蝶呤,甲氨蝶呤 Methotrexate :叶酸拮抗药,2019/10/11,48,甲氨蝶呤作用机制,对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用 ； 药物与酶结合后，使FH2不能变成FH4，从而使5，10-甲酰四氢叶酸产生不足，使dTMP合成受阻，DNA合成障碍； 阻止嘌呤核苷酸的合成，干扰蛋白质的合成。,2019/10/11,49,para-aminobenzoic acid (PABA),Trimethoprim,甲氧卞啶,sulfonamides,甲胺蝶呤,2019/10/11,50,甲氨蝶呤临床应用,儿童急性白血病和绒毛上皮癌； 鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。,2019/10/11,51,影响核酸生物合成的药物-氟尿嘧啶,氟尿嘧啶 Fluorouracil:嘧啶拮抗药,胸苷酸合成酶抑制剂,2019/10/11,52,5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。 5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。,氟尿嘧啶作用机制,2019/10/11,53,氟尿嘧啶临床应用,对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好； 对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效。,2019/10/11,54,巯嘌呤（mercaptopurine, 6-MP）：嘌呤核苷酸互变抑制剂,影响核酸生物合成的药物巯嘌呤,2019/10/11,55,6-MP在体内先经过酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后,阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍核酸合成,对S期细胞作用最为显著,对G1期有延缓作用。 肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性, 因耐药细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解。 6-MP起效慢,主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗,大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。,巯嘌呤作用机制,2019/10/11,56,阿糖胞苷Cytarabine (Ara-C) ：DNA多聚酶抑制剂,影响核酸生物合成的药物阿糖胞苷,2019/10/11,57,Ara-C在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷胞苷(Ara-CDP或Ara-CTP),进而抑制DNA 多聚酶的活性而影响DNA合成; 也可掺入DNA 中干扰其复制,使细胞死亡; 作用于S期的周期特异性药物 与常用抗恶性肿瘤药无交叉耐药性。,阿糖胞苷作用机制,2019/10/11,58,阿糖胞苷临床应用,对急性粒细胞白血病疗效最好，为其首选药物，与硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）联合应用特别有效； 对恶性淋巴瘤、卵巢癌、消化道肿瘤有一定疗效，对多数实体瘤无效； 对眼带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎亦有一定疗效； 本品不应与5-FU同用。,2019/10/11,59,影响DNA结构与功能的药物 -烷化剂,高度活泼的化合物:一个或两个烷基. 烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用,常可形成交叉联合或引起脱嘌呤,使DNA链断裂,在下一次复制时,又可使碱基配对错码,造成DNA结构和功能和损害,严重时可致细胞死亡. 细胞周期非特异性药物. 目前常用的烷化剂包括:氮芥类如氮芥、环磷酰胺等；乙撑亚胺类如塞替派等；亚硝脲类如卡莫司汀等；甲烷磺酸酯类如白消安等。,2019/10/11,60,2019/10/11,61,氮芥（chlormethine, nitrogen mustard, HN2）,最早用于恶性肿瘤治疗的药物，为双氯乙胺烷化剂的代表，属双功能基团烷化剂； 目前主要用于霍奇金病、非霍奇金病等； 具有高效、速效的特点，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。,影响DNA结构与功能的药物 -烷化剂,2019/10/11,62,环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）,氮芥与磷酸胺基结合而成的化合物. CTX体外无活性,进入体内后经肝微粒体细胞色素P450氧化,裂环生成中间产物醛磷酰胺,在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥而发挥作用。,影响DNA结构与功能的药物 -烷化剂,2019/10/11,63,影响DNA结构与功能的药物 -烷化剂,4-酮基环磷酰胺和羧基磷酰胺,2019/10/11,64,CTX抗瘤谱广,为目前广泛应用的烷化剂. 对恶性淋巴瘤疗效显著,对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等均有一定疗效。 常见的不良反应是出血性膀胱炎。,影响DNA结构与功能的药物 -烷化剂,环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）,2019/10/11,65,顺铂、卡铂：破坏DNA结构和功能,影响DNA结构与功能的药物 -铂类配合物,2019/10/11,66,顺铂（cisplatin,顺氯胺铂，DDP）,进入体内后，先将所含氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。 细胞周期非特异性药物。 非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。,影响DNA结构与功能的药物 -铂类配合物,2019/10/11,67,卡铂（carboplatin，碳铂，CBP）,抗恶性肿瘤活性较强，毒性较低； 主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等； 主要不良反应为骨髓抑制。,影响DNA结构与功能的药物 -铂类配合物,2019/10/11,68,博莱霉素（bleomycin，BLM）：破坏DNA,含多种糖肽的复合抗生素； BLM能与铜或铁离子络合，使氧分子转化成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA的复制。 属细胞周期非特异性药物，但对G2期细胞作用较强。 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等），也可用于淋巴瘤的联合治疗。,影响DNA结构与功能的药物 -抗生素类,2019/10/11,69,丝裂霉素/自力霉素（mitomycin C，MMC）,具有烷化作用，能与 DNA 的双链交叉联结抑制 DNA 复制，并能使部分 DNA 链断裂。 属细胞周期非特异性药物。 抗瘤谱较广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。 不良反应主要为明显而持久的骨髓抑制，注射局部刺激性大。,影响DNA结构与功能的药物 -抗生素类,2019/10/11,70,喜树碱类：拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类（camptothecin,CPT）是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。 羟喜树碱（hydroxycamptothecine, OPT）为喜树碱羟基衍生物。,影响DNA结构与功能的药物 -喜树碱类,2019/10/11,71,喜树碱类作用机制,喜树碱类主要作用靶点为DNA拓朴异构酶（DNA-topoisomerase，TOPO-），从而干扰DNA的结构和功能 ； 真核细胞DNA拓朴结构的控制：DNA拓朴异构酶和DNA拓朴异构酶(TOPO-) ，在DNA复制、转录及修复、形成正确的染色体结构、染色体分离浓缩中发挥重要作用。 属细胞周期非特异性药物，对S期作用强于G1和G2期。,2019/10/11,72,喜树碱类临床应用,喜树碱类对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。 不良反应：较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制、脱发及免疫抑制等。,2019/10/11,73,干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,放线菌素D/更生霉素（actinomycin，DACT）,多肽类抗恶性肿瘤抗生素。 与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成。 细胞周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1期和S期的转变。,2019/10/11,74,抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉及神经母细胞瘤疗效较好。 与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。,干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,放线菌素D/更生霉素（actinomycin，DACT）,2019/10/11,75,抑制蛋白质合成与功能的药物,微管蛋白活性抑制剂-长春碱类,长春碱（vinblastine,长春花碱，VLB）及长春新碱（vincristine,VCR）为夹竹桃科长春花（vinca rosea L）植物所含的生物碱。 长春地辛（vindesine,VDS）和长春瑞宾（vinovelbine,NVB）均为长春碱的半合成衍生物。,2019/10/11,76,长春碱类作用机制,与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。 干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。 对有丝分裂的抑制作用，长春碱类的作用较长春新碱强。 细胞周期特异性药物，主要作用于M期细胞。,2019/10/11,77,长春碱类临床应用,长春碱类主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。 长春新碱对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作诱导缓解药； 长春地辛主要用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等； 长春瑞宾主要用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤。,2019/10/11,78,紫杉醇类（paclitaxel,taxol）,抑制蛋白质合成与功能的药物,2019/10/11,79,紫杉醇类（paclitaxel,taxol）,紫杉特尔（taxotere,docetaxel）是由植物Taxus baccata 针叶中提取巴卡丁（baccatin）并经半合成改造而成，其基本结构与紫杉醇相似，但来源较易， 水溶性较高。,抑制蛋白质合成与功能的药物,2019/10/11,80,紫杉醇类作用机制及应用,紫杉醇类能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，终止细胞有丝分裂； 卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。,2019/10/11,81,抑制蛋白质合成与功能的药物,干扰核糖体功能的药物- 三尖杉生物碱类,三尖杉酯碱（cephalotaxin） 高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）,2019/10/11,82,抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用。 属细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用明显； 急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗。,抑制蛋白质合成与功能的药物,三尖杉生物碱类,2019/10/11,83,抗肿瘤药的联合应用,提高疗效、降低毒性、延缓耐药性的产生,2019/10/11,84,联合应用抗肿瘤药的原则,（一）从细胞增殖动力学考虑 （二）从药物作用机制考虑 （三）从药物毒性考虑 （四）从药物的抗瘤谱考虑,2019/10/11,85,（一）从细胞增殖动力学考虑,1招募（recruitment）作用 设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法：驱动更多 G0 期细胞进入增殖周期，增加药物杀灭肿瘤细胞的数量。,联合应用抗肿瘤药的原则,2019/10/11,86,2同步化（synchronization）作用 即先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相（ G1 期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再应用作用于后一时相的药物。,联合应用抗肿瘤药的原则,（一）从细胞增殖动力学考虑,2019/10/11,87,（二）从药物作用机制考虑,联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，可使疗效提高。 用两种药物同时作用于一个代谢过程前后两种不同靶点的序贯抑制，如联合应用甲氨蝶呤和巯嘌呤等。,联合应用抗肿瘤药的原则,2019/10/11,88,（三）从药物毒性考虑,1减少毒性的重叠 泼尼松和博来霉素等无明显抑制骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓的毒性发生。 2降低药物的毒性 如用巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎；用甲酰四氢叶酸钙可减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性。,联合应用抗肿瘤药的原则,2019/10/11,89,（四）从药物的抗瘤谱考虑,胃肠道癌宜用氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等； 鳞癌宜用博来霉素、甲氨蝶呤等； 肉瘤宜用环磷酰胺、顺铂、多柔米星等； 骨肉瘤以多柔米星及大剂量甲氨蝶呤加救援剂甲酰四氢叶酸钙为好； 脑的原发或转移瘤首选亚硝脲类，亦可用羟基脲等。,联合应用抗肿瘤药的原则,2019/10/11,90,新靶点与新药研究进展,2019/10/11,91,A new era of cancer therapy：Cancer cell targeted therapies are coming of age.,2019/10/11,92,靶向基因-病毒治疗 抗体治疗 RNA 干扰技术 肿瘤干细胞 小分子靶向药物 纳米技术,癌症靶向治疗的研究进展,2019/10/11,93,基