转氨酶与肝脏疾病.ppt

血清转氨酶与肝脏疾病关系 浅谈和治疗方略,内容概要,转氨酶生物学特征与临床价值回顾 各型肝损伤与转氨酶升高的关系介绍 肝病治疗方略中转氨酶复常的意义探讨 双环醇保肝降酶的优势分析,肝脏功能概述,能量物质代谢功能（蛋白质、脂肪、糖等） 生物合成功能 (白蛋白，凝血因子) 分解清除功能（胆红素、中分子毒素、内毒素等） 非特异免疫功能（清除血中病毒、细菌、异体蛋白等） 激素调节功能（多种激素的灭活和分泌）,目前临床常用肝功能指标,血清氨基转移酶： 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）碱性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰转移酶 （GGT） 血清胆红素： 总胆红素（STB）、结合胆红素（DB）、非结合胆红素 （IB） 血清蛋白： 血清总蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB) 血清球蛋白G；前白蛋白 血浆凝血酶原时间PT及凝血酶原活动度,血清转氨酶的分布与特点,转氨酶是一种血清酶，共有二十余种几乎存在于所有器官和组织细胞中，但以肝脏含量最为丰富,临床中用于血清学诊断的主要为： 谷丙转氨酶 (ALT):肝肾心肌肉 谷草转氨酶 (AST):心肝肌肉肾 在肝内，ALT全部存在于肝细胞浆中；AST80%存在于线粒体内，20%在胞浆内。,肝脏转氨酶含量约为血清中的100倍，其活性浓度ALT比血清中高3000倍，AST比血清高7000倍。 当肝细胞膜损伤通透性增加时，即使肝细胞无坏死，肝细胞内转氨酶也可依此浓度差而泄漏入血中，细胞坏死溶解时更高。 肝脏中的AST主要位于线粒体中，当肝细胞严重损伤波及线粒体时AST也会进入血中。,转氨酶异常的分级,临界升高：10倍的正常值,除肝源性外，影响转氨酶活性的因素,性别：健康成年男性转氨酶活性可能略高于女性 年龄、妊娠：对转氨酶活性影响不大 BMI：按BMI将1028名健康成人分为4组（20，25，30，30），各组ALT均值分别为19、28、41、54 标本明显溶血、过度疲劳、肌肉剧烈活动等可使酶活性增高。 过度饮酒者转氨酶偏高 高糖饮食、应用红霉素和对氨基水杨酸、转氨酶偏高,ALT的特异性比AST好。（对肝脏病而言） ALT升高程度有鉴别意义：ALT值正常2.5倍并持续半个月以上要考虑病人可能患肝胆疾病；当ALT 正常10倍，肯定存在肝损害；如果ALT升高正常值20倍时临床上只能是由肝胆病所引起并主要是肝细胞的急性损伤所致 胆道疾病时ALT、AST升高，一般不超过正常8倍,血清转氨酶升高的临床意义,1.估计肝脏损害程度：越大，损害越严重； 2.鉴别肝病： 酒精肝2 慢乙肝1则可能存在肝纤维化或肝硬化 非嗜酒的慢性肝炎患者，两者比值增高提示已并发肝硬化，合并肝癌者比值则更高，多3 缺血性肝炎患者AST/ALT比值常1；若2者预后差，近期死亡率较高 AST/ALT比值，由低到高逐渐进行者，预示肝坏死，病情凶险,AST/ALT比值的临床意义,心血管病：心肌炎，心力衰竭心肌损害 结缔组织疾病：SLE 、风湿病、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎 呼吸系统：大叶性肺炎、肺结核，肺梗塞 再障、溶贫 肾小球肾炎、胰腺炎 甲亢：特征为AST升高为主，AST/ALT1，ALT多为正常，除非有肝脏累及 白血病,恶性网状细胞病 挤压综合征等,非肝源性转氨酶升高,肝源性转氨酶升高,临床常见转氨酶升高的原因,感染：肝脏特异性感染，非特异性的全身 或局部感染累及肝脏、 中毒：药物、酒精、工业及生物毒物 胆胰疾病累及肝脏：胆囊炎、胆石症、胰腺炎、胆汁淤积性肝病，肝脓肿、多囊肝：其他：肝硬化、肝癌、浸润性肝病、 代谢性肝病：脂肪肝、铜、铁等异常沉积 妊娠时的转氨酶升高 淤血、缺氧：心衰、呼衰、休克、低血压、手术 免疫异常：自身免疫性肝炎、IBD,病毒性肝炎引起的转氨酶升高,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,ALT是慢性乙型肝炎炎症进展的重要标志,Pattern A：ALT一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常 Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D: ALT一直处于正常水平,ALT控制不力是慢性丙肝不良预后的重要危险因素,Ref. Kazuo Tarao. Intervirology 2004;47:6571,ALT反复升高，丙肝患者肝癌发生率增高,1249例IFN治疗无效的丙型肝炎患者，平均随访5.7年（0.116.1年),Ref. Keiji Ikeda. Dig Dis Sc 2006;51(3):603-609,1.药物性肝损害 2.酒精性肝损害 3.工业及生物毒物性肝损害,其他转氨酶升高常见原因,药物性肝损伤发生机理模式图,药物性肝损伤特点,发生机制分为代谢异常和过敏反应，即代谢特异质和过敏特异质， 过敏反应特点： 1.不可预测性 2.仅发生在某些人或人群（特异质）或有家族积聚现象 3.与用药剂量和疗程无关 4.试验动物模型无法复制 5.具有免疫异常特征 6.可发生肝外脏器损害，临床特点： （1）用药史（2）关节痛，皮疹，肝外表现（3）血清嗜酸细胞增多，循环免疫复合物阳性，非器管特异性的自身抗体阳性（4）肝组织学为嗜酸细胞浸润，肉芽肿形成,药物性肝病起因药分类资料,各类药物引起肝损害的百分比 药 物分 类 发 生 率（%） 抗生素 34.5 抗肿瘤药 14.9 抗结核药 12.4 心血管药 9.9 镇静及抗精神病药 9.2 激素类药 7.8 消化系统药 2.9 影响代谢药 2.1 其他 6.3,418例药物性肝损害的百分比 药 物 分 类 例 数 发生率（%） 抗结核药 141 33.7 中草药 99 23.7 解热镇痛药 45 10.8 肿瘤药 39 9.3 抗霉菌药 28 6.7 抗生素 23 5.5 心血管药 12 2.9 消化系统药 9 2.2 激素类药 7 1.7 抗病毒药 5 1.2 其他 10 2.4,任晓非,许建明。急性药物性肝损伤住院病例调研分析。安徽医科大学学报，2007，42（4）：458-461,药物性肝损害临床表现和分型,急性肝炎样表现：肝细胞性损伤诊断标准是血清ALT升高超过正常范围上限的2倍，或同期检测的ALTAP比值5 急性胆汁淤积样表现：主要表现是黄疽和瘙痒。血清生化特征是ALP活性突出性升高，超过正常范围上限的2倍，或同期检测的ALTAP比值2 混合型急性药物性肝损伤,药物性肝损伤的分类,肝细胞损伤型：ALT2倍，R5 胆汁淤积型： ALP2倍或R2倍 混合型： ALT和ALP均2倍或R介于2-5之间 （ R为ALT正常上限的倍数/ALP正常上限倍数）,药物性肝损伤的分类特点,中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤 有可预测性 不可预测性 呈剂量依赖 无明显剂量依赖 动物实验可以复制 动物实验不可复制 发生率高 发生率低 病程长 病程短,肝脏损害大多数出现在用药后14周内； 初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象； 周围血液中嗜酸粒细胞6； 肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和(或)病理征象； 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞转化试验阴性； 有关病毒性肝炎的血清学标志阴性； 偶然再次给药后又再次发生肝损害。 凡具备有上述第1项加上27项中任何2项，即可诊断,药物性肝损害诊断标准,认识药物的两面性,药物 药物性肝损伤诊断,治病,致病,治疗,亦难亦易,酒精性肝损害,酒精性肝病包括脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬化，肝功能检查70 %80% 转氨酶升高 生化特点是：GGT升高显著，AST/ALT2；严重性评估(Maddrey判别函数公式)：4.6(测得的凝血酶原时间标准凝血酶原时间）血清胆红素（mg/dl）32，预后严重。 减轻体重：体重下降1%，ALT可下降8.1% 饮酒克数饮酒量饮酒度数%0.8（酒精比重）,组织学诊断可分为4型: 酒精性脂肪肝 酒精性肝炎 （40%） 酒精性肝纤维化 酒精性肝硬化 1995年北京中日友好医院分5型 在酒精性脂肪肝前又加轻型酒精性肝病。 严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死 甚至肝功能衰竭,酒精性肝病的分类,非酒精性脂肪肝,临床诊断：长期转氨酶轻度升高，无明显饮酒或酗酒史，无症状或有非特异性症状。没有慢性肝病的特征。B超显示脂肪肝；多数血脂及血糖偏高。,非酒精性脂肪肝的流行病学,全球60亿人口,2-3亿HBV慢性感染（3-5%）,12亿患NAFLD,每年因乙肝死亡75万例,按全球一般人群NAFLD 流行率为10%-39%(平均为20%)计算,NAFLD 5年存活率为67%计算,每年因NAFLD死亡8000万例,肝脂肪变,50%-70%,20%-30%,脂肪性肝炎,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,肝移植,肝纤维化,50%,15%-30%,3%,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291,5年存活率为67%,10年存活率为59%,非酒精性脂肪肝的自然史,正常肝脏 肥胖糖尿病,国外一些前瞻性研究发现，ALT轻度升高与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等MS的特征相关。ALT可独立预测2型糖尿病的发生，认为肝酶升高反映了代谢紊乱引起的肝细胞脂肪变性及损伤和纤维化。 即使ALT在“正常范围”内，ALT的升高仍与胰岛素抵抗、糖耐量减低的进展相关，并且当ALT超过“正常范围”，预示这些代谢性改变将进一步恶化。,ALT升高在脂肪肝诊疗中的意义,刘蒙,颜红梅,高鑫等,非酒精性脂肪肝病患者中肝酶与代谢综合征的关系,中华医学杂志2007.87(4):253-255 胡晨波，储峰，李仲平等，非酒精性脂肪肝血清丙氨酸氨基转移酶与代谢综合征及其组分关系，世界感染杂志，2010.10(4):202-208,自身免疫性肝病肝损害,自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因不明的慢性肝脏疾病，以不同程度的血清转氨酶升高、高r-球蛋白血症和自身抗体阳性为主要临床特征 包括自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；原发性硬化性胆管炎三种疾病，均有程度不同的血清转氨酶升高,系统疾病的肝损伤与血清转氨酶呈正相关,结缔组织疾病：系统性红斑狼疮 内分泌疾病：甲亢、甲减、糖尿病 心血管病：心肌炎，心力衰竭 呼吸系统：大叶性肺炎、肺结核 泌尿系：肾盂肾炎，尿毒症 消化系：胆囊炎、胆道蛔虫、胆道疾病,胰腺炎 白血病,恶性网状细胞病 挤压综合征等,去除病因和诱因断绝持续伤肝因素 积极控制原发疾病治本 合理饮食和休息基础治疗，辅助康复 合理选用保肝药物使转氨酶下降，肝功能复常,治疗原则与疗效观察,病毒性肝病的治疗方略：抗病毒+保肝治疗,抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分 HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。 慢性乙型肝炎防治指南 对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。 两类药物会在治疗不同适应症的过程中发挥各自的优势，在现有基础上提高疗效,急性期肝细胞损害严重的患者，需要尽可能快地稳定肝细胞功能，保护肝细胞膜。否则，将冒延误治疗，增加患者死亡的风险！,慢性乙型肝炎防治指南（2010）,甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 (-2，-3),保肝药物在病毒性肝炎治疗中的作用,缓解免疫系统清除病毒时对肝细胞的损害 快速改善抗病毒药物治疗中存在的肝细胞的损害 减轻抗病毒药物治疗中因病毒变异导致临床耐药发生的肝功能损害,保肝药物在病毒性肝损伤治疗中的应用,应用核苷类似物过程中ALT持久波动或ALT复升者（除外耐药因素） 应用干扰素抗病毒治疗时，ALT 10ULN、TBil 50mol的患者；或应用干扰素过程中ALT或AST继续上升 10ULN者 各种抗病毒药物足量、正规疗程中，ALT、AST仍长期异常者 暂不适宜应用干扰素及核苷类似物的慢性乙、丙肝炎，肝硬化代偿或失代偿患者，ALT、AST异常者,药物性肝损伤的治疗原则,首先停用疑似损肝药物，如有相应解毒剂争取及时应用 重症者进行监护，加强支持治疗，维持水、电解质平衡，促进肝细胞再生，防治已发生或可能发生的并发症 在此基础上进行保肝抗炎、退黄（若有显性黄疸）及预防肝纤维化治疗 保肝治疗药物不可过早停用，应在ALT、AST、GGT等均复正常后，方可开始缓慢减量，逐步停药,戒酒 营养疗法：饮食调整、蛋白质、能量供给、减少脂肪 药物治疗（2010年酒精性脂肪肝防治指南）： 1.双环醇治疗可改善酒精性肝损伤。 2.不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝 脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应,酒精性脂肪肝的治疗原则,1.基础治疗 2.药物治疗 减肥药物 胰岛素增敏剂 保肝药物（抗氧化剂、肝细胞保护剂、抗TNF制剂) 根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1-2种中西药物，疗程通常需要6-12个月以上。（2010年非酒精性脂肪肝诊疗指南） 有可能减少肝脏脂质含量的药物 3.手术治疗,非酒精性脂肪性肝病的治疗原则,保护肝细胞、拮抗氧应激脂质过氧化、抗炎、抗凋亡、抗纤维化以提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”能力 避免减肥和降血脂药物可能诱发的肝胆损伤 减轻甚至逆转脂肪性肝炎患者的肝内炎症、坏死及纤维化,NASH保肝药物应用的药理作用,范建高，脂肪性肝病的治疗现状及展望，药品评价2007年第4卷第2期,1.肝组织学确诊的NASH患者 2.临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化，如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者 3