抗结核药物.ppt

抗结核药物,Antituberculosis Drugs,药理学教研室 贾杰,学习目标,1.掌握抗结核药的应用原则；掌握异烟肼、利福平、乙胺丁醇的药理作用、临床应用及不良反应。 2.熟悉第一线和第二线抗结核药的作用特点。 3.了解新一代抗结核药。,销声匿迹的白色幽灵 结核又卷土重来,卫生部公布了全国肺结核疫情现状,我国结核病年发病人数约130万,占全球发病的14.3%,位居全球第2位,是全球22个结核病流行严重的国家之一,同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一,结核病被列为我国重大传染病之一。,艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升 多药抗药性(multiple drug resistance) -使治疗效果大大降低 抗结核治疗的延误或不充分,结核病再度流行的主要原因,艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素 常人的30倍 全球三分之一艾滋病的死亡 -合并结核病 我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例报道 艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散 我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战,詹姆斯纳希微（James Nachtwey）用5个月的时间游历了7个TB肆虐最为严重的国家和地区，拍摄并记录这场古老瘟疫带给人类的新灾难。,TB的两种变体多重耐药性结核病（MDR-TB）与极端耐药性结核病（XDR-TB）的出现与蔓延，使人类再次回到“TB的前抗生素时代”，但世人对这种潜在的全球性流行病威胁却茫然无知。,结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis,“十痨九死”,肺结核 淋巴结结核 肾结核 骨结核 结核性脑膜炎,结核分枝杆菌,结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌。可侵犯全身各器官，以肺结核最为多见。 分型：人型、牛型、鼠型、非洲型 该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其致病性与菌体成分有关。引起的疾病都呈慢性，并伴有肉芽肿。 灭菌方法：加热或紫外线，高压蒸汽（120）30min,多形态 抵抗力强（对外界环境抵抗力强，生存能力强） 生长缓慢 无运动性（寄生在未激活的巨噬细胞内，自我复制） 抗酸性（抗酸染色法） 结构复杂,传染源:排菌病人 （主要是痰检阳性菌） 传播途径:飞沫传播 易感人群：婴幼儿、老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者、糖尿病患者，以及生活贫穷、居住拥挤、营养不良人群，新移民，尘肺和与传染性肺结核患者密切接触者。 传染性：化疗2周细菌负荷即减至原有菌量的5%。 发病率：人体感染结核菌后不一定发病，当抵抗力降低或细胞介导的变态反应增高时，才可能引起临床发病。若 能及时诊断，并予合理治疗，大多可获临床痊愈。,结核病在人群中的传播,病理改变,1.渗出型病变：组织充血、水肿、坏死液化，形成新的细菌养殖场； 2.增生型病变：由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕，形成结核结节；结核性肉芽肿； 3.干酪样坏死：恶化的表现，死灶可多年不变，菌量少，较稳定，但免疫力低时，可重新活动。 特点：破坏修复同时进行，三种变化多同时存在，可相互转化，吸收愈合慢，多反复恶化，播散。,临床表现,一症状(20%的活动性肺结核病人可以无症状或仅有轻微症状),典型者 全身症状：发热(低热)、疲乏、消瘦、盗汗等。 呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难。 二体征 取决于病变性质、部位、病变范围、病程长短、病情严重程度的不同而可有不同的体征。,临床表现,三、特殊表现 (一)变态反应性表现:亦称结核风湿性,多见于青少年女性,临床表现类似风湿热,如多发性关节痛及关节炎伴皮肤损害、低热,但水杨酸制剂治疗无效。 (二)无反应性结核病:亦称结核性败血症,是一种严重网状内皮系统结核病。 (三)少见实验室表现:可表现为贫血,粒细胞减少或三系减少,类白血病反应,肝功能损害,电解质异常等。,各种检查,一般检查：血常规，观察白细胞与红细胞数量，血沉速度 病原体检查：痰检、分离培养、特异性核酸检测 免疫学检测：结核菌素皮试（PPD）、血清分析 影像学诊断：X射线、CT 内镜检查：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、腹腔镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学和病理学诊断 活体组织检查：对不排菌的肺结核以及与外界不相通的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、脾等，可通过活体组织来进行病原学和病理学诊断,14,1、原发型肺结核,3、浸润型肺结核,5、其他肺外结核,4、慢性纤维 空洞型 肺结核,2、血行播散型肺结核,结核病的分型,6、结核型胸膜炎,原发型肺结核（初次感染）,多发生在上叶底部、中叶（肺门）或下叶上部,引起淋巴管炎和淋巴结炎，可发生干酪性坏死，多见于儿童及边远山区农村初次进入城市的成人，预后较好。,血行播散性肺结核,多由原发性肺结核发展而来，成人则更多见继发于肺或肺外结核病灶溃破到血管引起;起病急,有全身毒血症状。在人体免疫力较强，小量结核菌分批进入肺部时，则形成亚急性或慢性血行播散性肺结核。,浸润性肺结核,（再次感染，病灶新老并存，多形态病灶） 最常见的成人继发性肺结核，病变部位在肺尖或肺上叶。结核球和干酪性肺炎属于此型。最初为炎症浸润，中心有干酪坏死，周围有渗出性周围炎，因机体免疫力和变态反应，细菌数量和毒力不同，所致病变范围、病理改变、病变表现与发展各异。,浸润型肺结核,干酪性肺炎,结核球,慢性纤维空洞型肺结核,继发性肺结核的晚期类型。一般不易完全治愈，也是结核病的主要传染源。多为发现过迟或治疗不当。结核菌产生耐药而持续排菌，空洞长期不能闭合，空洞壁逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化。长期反复发展可合并肺气肿、慢性肺源性心脏病等。,慢性纤维空洞型肺结核,结核性胸膜炎,青少年多见，机体处于高敏状态。,肺外结核,骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核、皮肤结核、生殖器官结核等。,并发症,肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺不张和肺源性心脏病等； 结核性脑膜炎可并发脑疝、癫痫等； 结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等； 肠结核可并发肠粘连、肠梗阻及肠出血等； 生殖系统结核可并发不孕、不育等。,抗结核病药,抗结核病药分类,（一）根据疗效、不良反应和病人耐受性分类 一线药 异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 疗效好、毒性小、病人易耐受，是常规应用的首选药。 二线药 氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 环丝氨酸 卡那霉素 疗效较差、毒性大、对一线药耐药时才选,（二）根据作用机制分类,异烟肼（isoniazid）,雷米封,药动学,1. 口服吸收快而完全，严重病人可i.m或i.v,2. 分布：广泛、穿透力强- 渗入脑脊液 胸水、腹水 关节腔 干酪化 纤维化病灶 渗入细胞内作用于其中的结核杆菌,3. 肝内乙酰化代谢，分快、慢两型； 快乙酰化型：肝中乙酰化酶多、代谢快、 原型药少，主要经肾排泄， 中国人占50%。,慢乙酰化型：缺少乙酰化酶、t1/2延长、显效慢， 中国人占26%. 每天用药，二型的疗效、毒性无差异； 间歇用药快型疗效差，慢型毒性大。,抗菌作用,1. 对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药。 2. 对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用。 3. 低浓度抑菌、高浓度杀菌，用于各型结核病。,机制尚未完全阐明 抑制分枝菌酸合成酶，影响分支菌酸形成 （结核杆菌独有，故对其它菌无效）。,应用 高效、低毒、治疗结核病首选。 对早期轻结核或预防用药可单独应用， 规范化治疗时必须联合用药。 缺点:单用易产生耐药性 常与其它药合用（耐药性疗效不良反应）,异烟肼（isoniazid）,雷米封,不良反应,神经系统 周围N炎：四肢麻木、震颤、烧灼感、针刺样疼痛 （促VB6排泄，用维生素B6防治）。 CNS兴奋症状：兴奋、惊厥、精神失常 （癫痫、嗜酒、精神病者慎用）。,肝毒性：快代谢型患者及老年人多见 （可能因代谢物乙酰化异烟肼的肝毒性所致） -转氨酶。,3过敏：皮疹、药热。,药物间相互作用 1.抑制肝药酶； 2.饮酒或与利福平合用肝毒性增加； 3.与肾上腺皮质激素合用血药浓度降低； 与肼屈嗪合用血药浓度增加。,利福平,是链丝菌中提取的利福霉素的衍生物，为广谱抗生素，抗结核菌突出。,抗菌作用,（1）抗结核：作用强大，与异烟肼类似，杀 菌。渗透性好，杀细胞内外结核菌，治疗各种结核病，单用易耐药，常合用乙胺丁醇、异烟肼。,（2）抗麻风杆菌：快速杀菌，近期疗效好，与氨苯砜合用，作用协同。,（3）广谱抗菌 球菌：金葡菌、链球菌、肺炎、脑膜炎球菌 杆菌：大肠、变形、流感杆菌等 衣原体：沙眼衣原体,机制 抑制DNA依赖性的RNA聚合酶，影响mRNA合成。,药动学, 口服吸收好，食物、对氨基水杨酸影响吸收 分布广泛，渗透性好，进入各种病灶及细胞内（纤维空洞、痰液、胸腹腔，脑脊液）。, 肝内乙酰化代谢，经胆汁（为主，有利治疗胆道感染）、肾排泄。药物呈砖红色，使粪便、尿、泪、痰呈橘红色等。,应用 （1）治疗各种结核病 （2）治疗麻风病 （3）用于耐药金葡菌感染 （4）滴眼，眼部感染,不良反应,1.胃肠道反应 2.肝肾功能损害（肝病或与异烟肼合用时易发生）： 出现黄疸等,3.“流感综合征”：与剂量大小和间隔时间有关,4. 其他：肝药酶诱导剂：加速皮质激素、雌激素、双香豆素的代谢。 动物致畸作用：孕妇禁用。,利福定、利福喷汀,抗菌谱和利福平相同 对结核杆菌作用比利福平强，与其它抗结核药有协同作用 对革兰氏阳性和阴性菌有较强作用 利福喷汀每周给药两次，不良反应少 疗效需进一步研究总结,乙胺丁醇,优点：毒性小，抗药性产生慢。 抗菌作用： 1）繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌 2）对链霉素、INH耐药的结核仍有效。 3）细胞内、外均有抗菌作用。 应用：与利福平或INH等合用于抗结核， 单用也产生耐药性。 不良反应：球后视神经炎（视力模糊、视野缩小、红绿色盲）。,链霉素,仅有抑菌作用，作用仅次于异烟肼和利福平，穿透力弱。 与其它抗结核药合用于浸润性肺结核、粟粒性结核等。 易产生抗药性，严重的耳毒性。,吡嗪酰胺,体内过程：口服易吸收，分布广，穿透力强（细胞内，脑脊液）。 机制： 进入吞噬细胞内，转化成吡嗪酸杀菌 对静止期缓慢生长的结核菌有杀灭作用 在酸性环境下抗菌增强。,吡嗪酰胺,应用： 主要用于非典型的分支杆菌和结核病的复治。 宜与其它第一线药合用，有明显协同作用。 单用易产生抗药性，无交叉抗药性。 不良反应： 高剂量、长疗程肝脏毒性（3g）。 抑制尿酸盐排泄，可诱发痛风。,对氨水杨酸,抑菌作用和穿透力均弱，多不单用。 不易或很慢产生耐药性。 机制：影响叶酸代谢，类似磺胺。 应用： 与链霉素，INH等合用，增强疗效， 延缓抗药性产生。 与RFP不宜同时服用。 不良反应：胃肠反应、过敏反应。毒性小，但发生率高。,抗结核病药的用药原则,早期：一旦确诊立即用药 联用： 联合应用2种或2种以上抗结核药物以保证疗效和防止产生耐药性，减少毒副作用 适量： 规律：切忌遗漏和中断 全程： 一般均需服药一年以上方可停药，目前我国主要采用短期强化治疗，由医生全程督导，疗程一般在6-8个月。,联合用药具体方案,1.长疗程法（18个月） 初始：较强药物联合治疗69个月左右症