正确看待他汀的肝脏安全.ppt

正确看待他汀的肝脏安全性,范建高 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 ,他汀与肝脏,他汀治疗中出现肝酶异常怎么办? 肝酶异常的原因及其临床意义？ 慢性肝病患者能否安全使用他汀？,1987年起用于临床，目前至少有6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件。,他汀治疗期间出现肝酶异常,肝功能化验单,诊断策略,病情评估 是否一过性转氨酶升高? 是否肝源性转氨酶异常? 是否有肝炎和肝功能不全?,原因分析 他汀药物相关肝脏损害？ 肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？ 胆胰疾病急性发作？ 病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？,一过性转氨酶异常?,1/3患者短暂出现转氨酶异常 检测误差、一过性损伤、其他原因 1/3患者血清转氨酶持续异常 1/3患者血清转氨酶反复波动,肝外源性转氨酶异常?,心肌损害、肺栓塞 溶血、再障 肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎 甲状腺疾病 剧烈运动 巨-AST血症 特点：AST升高为主，AST/ALT比值 1，转氨酶通常 5xULN，否则考虑这些疾病累及肝脏， 通常合并LDH、CK增高等酶学改变.,有无肝炎和肝衰症象?,有无肝炎相关临床症状和体征？ 有无传染性的病毒性肝炎的可能？ 有无肝功能不全的表现：黄疸、神经精神症状、腹水。肝贮备功能下降，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长。 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，提示存在变态反应性肝损伤（药源性？他汀?）。,孤立性无症状性肝酶升高肝脏损害,Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C),他汀诱导的肝酶异常的特点,他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性 绝大多数转氨酶水平 3xULN (120U/L) 常见于开始治疗或增大剂量的头3月内 绝大多数为无症状性孤立性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系,他汀引起肝酶升高的发生率,他汀诱导肝酶异常的原因,他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。 转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？)的药动学效应。,肝酶升高,他汀剂量,年老 性别 并存疾病(包括肝病) 联合用药 少量饮酒 他汀的种类 种族差异？,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关 肝酶异常,减量或停药, 肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量， 70%仍可自行下降 (一过性肝酶异常),继用他汀, 亦无肝衰竭的报道,使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤 及肝衰竭有关,他汀与肝功能衰竭,应用他汀者肝衰的发生率（百万分之一至二）并不高于对照人群。 肝衰竭与特异体质有关，他汀可诱发自身免疫性肝炎。 在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭。 所有他汀类药物均可导致肝衰，但至今无死亡病例报道。,注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因 更可能与他汀治疗无关！,肝酶异常的原因及对策,诊断策略,病情评估 是否一过性转氨酶升高 是否肝源性转氨酶异常 是否合并肝功能不全症象,原因分析 他汀类药物相关肝脏损害？ 肥胖、糖尿病及其相关脂肪肝？ 肝脏一过性缺血/缺氧 缺血性肝炎、休克、心衰、呼吸衰竭 胆胰疾病急性发作？ 病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？ 基本正常肝组织？,美国成人血清转氨酶升高原因分析,1988-1994年NHNES III调查了15676名成年居民,7.9%人群血清ALT和/或AST升高,31% 有明确病因,69% 原因不明,主要与以下原因有关： BMI 腰围 高TG血症 IFG 女性还与DM和高血压病有关,其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%,Am J Gastroenterol 2003;98:960-967,血清转氨酶异常危险因素分析,Dig Dis Sci2002;47:549-55,12808例日本男性铁路工人体检，发现282例血清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者，与 9783例健康成人作对照，结果显示：,肥胖 缺乏运动 高TC血症 高TG血症,嗜酒 高TG血症 2型DM,与ALT升高密切相关因素：,与AST升高密切相关因素：,减肥对超重成人ALT的影响,结果： 17例体重下降 10% , 18例 10%, 4例体重增加 平均体重每下降1，血清ALT水平降低8.3% 体重下降大于10者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退,Gastroenterology 1990;99:1408-13,39例超重/肥胖者 其中31例血清ALT升高，这些患者主要为NAFLD,入选患者,低热卡饮食和体育锻炼治疗,随访 1612月,减肥对超重成人ALT的影响,Weight Loss and NASH,Weight Loss(10%),No Weight Loss,Before Weight Reduction,After Weight Reduction,Presentation,Follow-up,ALT,Palmer,1990,不明原因性肝酶持续异常n=248,Ratziu, et al. J Hepatol 2006,基本正常肝组织？,假性异常：根据正常值定义，5%的健康个体其单项肝功能指标可能为不正常的正常。 取样误差：不均质性肝脏病变或弥漫性肝病伴正常肝岛，肝活检标本取样误差。 病变轻微：仅有1%左右的肝细胞变性、坏死，或仅表现为轻度肝脂肪变，常规病理检查可无阳性发现。 肝外源性转氨酶增高？,血清转氨酶升高代表什么？,是否真正升高？ 肝细胞损伤？肝炎？肝纤维化？ 肝功能不全？ No 传染性？No 不明原因肝酶增高预测糖尿病和动脉粥样硬化高发！ 不明原因肝酶增高提示可能存在NAFLD！,非酒精性脂肪性肝病？,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。 疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝癌。 发达国家和地区慢性肝病和肝酶异常的首要病因。,NAFLD与代谢综合征关系密切,肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现。 即使是体重和空腹血糖均正常的个体，其与IR和代谢紊乱亦密切相关。 与CRP增高、脂联素减少、内皮功能障碍、凝血纤溶改变以及动脉硬化独立相关。,Targher, Farrell, Fan, 2008,NAFLD：2型糖尿病和动脉硬化早期信号,来自上海随访6年的资料：NAFLD患者糖脂代谢紊乱和高血压发病率增高。 J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91. 来自澳大利亚随访11年的资料：NAFLD是糖尿病和代谢综合征的发病的独立预测因素。 Am J Gatrenterol 2009;104:861-7. 来自美国随访20年的资料：ALT高限预示代谢综合征、糖尿病和心血管疾病增高。 Gastroenterology, 2008; 135:1935-44. 来自Korea随访5年的资料：ALT水平增高预示心血管疾病和糖尿病死亡增加。 Atherosclerosis, Epub ahead of print.,肥胖症,脂肪肝,脂肪性肝炎,肝硬化,肝病残疾和死亡 1%,肝纤维化,50%,15%30%,30%40%,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291 Fan JG. JGH, 2007;22:794-800.JDD, 2008.,50%,10%-40%,NAFLD的自然史,代谢综合征,T2DM,心脑血管疾病 肝外恶性肿瘤,动脉硬化,肝外恶性肿瘤,脂肪异位的肝脏-内脏脂肪组织的“延伸”,他汀治疗中出现肝酶异常的处理,合并明显肝损伤和肝功能不全症象者 不管转氨酶高低及其成因均立即停药并请会诊 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者 轻度增加，无需停药 半月内连续两次 3xULN，减量或换药 其他原因所致肝酶异常可继用他汀治疗 合并NAFLD的高脂血症患者理论上更需强化降脂治疗 联用保肝药物可提高治疗顺从性并减少医患纠纷 多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾、甘草酸制剂、双环醇等,慢性肝病患者 能否常规使用他汀类药物？,不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估,Chalasani N. Hepatology, 2005;41:690-695,结论：肝酶异常者应用他汀并不比其对照更易引起明显肝损伤，肝酶异常者不管是否应用他汀，随访中其转氨酶均有进一步增加的趋势。,不明原因肝酶异常者他汀安全性评估,Chalasani N. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxity. Gastroenterology 2004;128:1287-1292. Vuppalanchi R. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005;329:62-65. Pfeffer MA. Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials. PPP project. Circulation 2002;105:2341-2346. Kiortsis DN. Lipid-lowing drugs and serum liver enzyme levels. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17: 491-4.,慢性活动性肝病患者应用他汀是安全的 Lewis, et al. Hepatology 2007, 46: 1453,入选患者：慢性活动性肝病合并高脂血症，N=446例。其中2/3为NAFLD，1/4为CHC。 排除标准：TB和白蛋白不正常、ALT5ULN、PT2秒或Child-Pugh评分 5分。 治疗第12周时，他汀组LDL-C比安慰剂组显著降低. 治疗36周时，他汀组肝酶增高的比例显著低于安慰剂组。,他汀组,ALT增加一倍患者百分比（%）,安慰剂组,8%,13%,P0.05,治疗36周肝酶升高患者百分比,他汀治疗NAFLD临床试验,他汀可安全用于慢性肝病患者,丙型肝炎：治疗中肝酶轻中度升高者增多，但显著增高者以及并发肝癌降低。 PBC：基线ALT 4ULN也无肝功恶化现象。 肝硬化：降低门脉压力且无肝功能恶化现象。 肝移植：无肝毒副反应和横纹肌溶解现象。 肝细胞癌：生存期延长，胆红素降低、白蛋白增高。,Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy 2008; 28(4):522529.,他汀显著降低糖尿病患者肝癌风险,1303例患有肝癌的糖尿病患者以及 5212例无肝癌的糖尿病患者作对照，平均72岁。评估使用他汀对糖尿病患者肝癌风险的影响。,34,53,20,30,40,50,60,处方他汀的比例%,试验组,对照组,肝癌相对风险降低,26%,P0.05,*对有无慢性肝病以及肝病的原因进行了校正,ElSerag HB, et al. Gastroenterology, 2009; 136:1601-08,其他降脂药物不减少糖尿病患者肝癌风险,-8%*,10%*,-8,-4,0,4,8,10,肝癌相对风险%,P值均无显著意义,*对有无慢性肝病以及肝病的原因进行了校正,非他汀降胆固醇药,降TG药,他汀显著降低糖尿病患者结直肠癌风险,试验组：6,080例患有结直肠癌的糖尿病患者；对照组：24,320例无结直肠癌的糖尿病患者，平均74岁。 评估使用他汀对糖尿病患者的结直肠癌风险的影响,49,52,45,47,49,51,53,处方他汀的比例%,试验组,对照组,结直肠癌相对风险降低,12%,P0.05,Hachem C, et al. Am J Gastroenterol 2009; 104:12411248,总 结