欧盟GMP法规更新.pdf

ISPE China Annual Spring Conference 2015 Beijing, China 欧盟GMP法规更新 R Dr Vee REVITHI F. HOFFMANN LA ROCHE Ltd PTQG External Relations Europe April 2015 历史: 欧盟法规历史 欧盟关于GMP和进口原料药的法规 欧洲药品管理局欧洲药品管理局 近期欧盟GMP变更 2 概述 43slides 欧盟多元化的欧盟多元化的28个成员国个成员国 2015年年 The European flag The European anthem Europe Day, 9 May The motto: United in diversity 3 28个成员国个成员国 5亿亿8百万人口百万人口 4 CROATIA joined EU as the 28th M-S in 1 July 2013 Greece / ELLAS, my country, where Princess Europe was kidnapped by Zeus transformed to a bull and taken from Phoenice (now Lebanon) to Crete Member states of the European Union Candidate and potential candidate countries 欧盟人口 单位单位:百万，百万， 2014 508508 13601360 127127143143 318318 EUChina JapanRussiaUnited States 12401240 India 欧洲法规架构欧洲法规架构 欧盟是一个经济政治联合结盟，按照1993年的马斯垂克条约和2009年的里 斯本条约 最后一个成员国是2013年加入的克罗地亚 欧盟有欧盟有7个机构个机构: 欧洲议会 欧洲联盟理事会 欧盟委员会 欧洲理事会 欧洲中央银行 欧盟法院 欧洲审计院 6 欧洲法规架构欧洲法规架构 法法规 主要法律，所有成主要法律，所有成员国都要遵守国都要遵守 指令指令 定定义目目标 各个成各个成员国要定国要定义自己的合自己的合规法律，他法律，他们需要“和需要“和谐一致”一致” 指指导方方针 不是法律必不是法律必须，但推荐，但推荐执行行 7 原则 具体指导方针具体指导方针 Part IGMP 药品药品Part IIGMP活性物质活性物质 补补充审查指南充审查指南 Annexes 1 to 19 of EC GMP Guide Part III : GMP相关材料收集相关材料收集， 解释法规要求解释法规要求 GMP欧洲法规架构欧洲法规架构 8 指令指令2001/83 & 82 制造业和批发授权 指令指令2003/94/EC & 91/412/EEC EC GMP指南的基本要求 成品成品 原料药原料药 欧洲法规架构欧洲法规架构 指令下达了3种授权 9 上市许可持证人必须在欧盟上市许可持证人必须在欧盟 可以是欧盟或者某个国家可以是欧盟或者某个国家 National authorisations must use mutual recognition of assessment if marketed in more than 1 Member State 某个国家的上市许可证如果要在超过一个成员国上 市，需要达成互相认可 上市许可上市许可 生产许可证由国家NCA颁发 从欧盟以外的国家进口视为生产活动，要有生产生产和进口许可证 国家认证被所有成员国认可 生产生产和进口 许可 国家认证被所有成员国互相认可 批发销售授 权 合规责任合规责任: 上市许可证持有人上市许可证持有人 其中包括 : 要保证产品符合上市许可 （标准， 方法，批准的生产厂家） 生产和进口许可证持有人生产和进口许可证持有人 其中包括 : 符合生产和进口许可/GMP的要 求 只用符合GMP生产环境所生产出 来的原料药 10 欧洲法规架构欧洲法规架构 欧洲药品管理局欧洲药品管理局(EMA)，一个，一个1995年通过欧盟法规年通过欧盟法规规章成立的“的“虚拟机构” 运用欧盟/欧洲经济区现有科学资源: 通过中央程序，对通过/修改上市许可表达观点 对相关的事物表达科学观点 协调欧盟成员国 为申请者提供指导 有有7个科学委员会：个科学委员会： CHMP, CVMP, COMP, PDCO, PRAC, HMPC, CAT 11 工作团体工作团体 BWP (生物制药生物制药) GMDP IWG 审计审计 管理委员会管理委员会 COMP (婴儿) HMPC (草药草药) 欧盟PAT小组 EMA S架构架构 QWP (质量质量) OBSERVERS: EDQM, MRA partners, EU Candidate countries, US FDA etc. PDCO (儿科) PRAC 药物警戒 人用产品 兽药产品CAT (advanced therapy) SWP (安全安全) GCP IWG 临床临床 GVP IWG Pharmacov. Ins 7个委员会个委员会 欧洲药品管理局和它的欧洲药品管理局和它的欧洲伙伴欧洲伙伴 欧盟委员会: 推荐立法，批准中央上市许可 欧洲议会欧洲议会 : 为立法投票 欧洲理事会关于药品和医疗产品的质量欧洲理事会关于药品和医疗产品的质量 官方药物控制实验室(OMCL)网络 认证方案 欧洲药典 28个成员国有个成员国有40多个国家主管机构评审的上市许可多个国家主管机构评审的上市许可 4000多个欧洲专家多个欧洲专家 GMP领域大约有60个国家主管机构（德国有16个）。一些机构既负责人用 药也负责兽用药, 一些机构责只负责人用药或者只负责兽用药. 有时 GMP 审计官在这些当地机构外面办公. 13 欧洲药品管理局和欧洲药品管理局和GMP审计审计 欧洲药品管理局没有审计官欧洲药品管理局没有审计官, 审计官来自国家主管机构 欧洲药品管理局协欧洲药品管理局协调审计调审计中央授权产品 上市前审计和以后的常规审计 在欧盟国家的工厂在本国管理下, 因此协调审计只是为在欧盟 外的工厂 对于中央授权的恶产品, 其质量问题也有欧洲药品管理局来协调调洲药品管理局来协调调 查查 欧洲药品管理局越来越多的参与更多的协调,特别是当事件影响联 盟时(如药品缺货) 14 成员国责任成员国责任 通过不断的审计保证符合合规 互相认可其他成员国的审计报告和结果 在数据库里介绍共享信息 在联盟内必须承担便已编译和交换信息的责任 下列情况下, 成员国担当监督授权: 授权生产(当工厂在欧盟 内) 授权进口商从第三方国家进口的生产许可 颁发药品和原料药的GMP证书 批次放行后的经销处,他们是官方代表 GMP审计机构审计机构 15 处理怀疑的质量问题, 发布警讯. 处理GMP不合规 审计程序 工厂生产许可/GMP证书和审计报告的格式 交换交流信息流程 审计官的培训和认证 原料药的审计启动 中央审计的程序 第三方国家GMP的核实 风险管理为基础的审计计划 GMP审计的质量体系 Legal basis Art. 3(1) Directive 2003/94 GMP审计机构审计机构: 程序编译程序编译(http:/www.ema.europa.eu) 16 EudraGMDP 数据库数据库 生产和物流良好规范生产和物流良好规范 GMP证书 (v1) 生产许可(v1) 搜索能力 事件警讯能力 第三方国家审计 计 划(v3) 1strelease April 2007 (v1). v2 release July 2009. Limited public access phased in from 2009-2011. Access by MRA partners and other regulatory agencies in progress Developed and maintained by EMA 问题工厂的信息 (v4)联系其他联盟的数据 库，如EudraCT GMP 不合规(v2) 2011年成立年成立,部分发布部分发布,合规和不合合规和不合 规工厂的信息规工厂的信息 17 批发授权和GDP证书 互相认可协议互相认可协议 欧盟和第三方国家欧盟和第三方国家 关贸协议,包括认可相等的制药方面的GMP标准 避免重复的GMP审计 基于交换GMP证书, 教授审计结果 范围根据具体的协议而定 澳大利亚澳大利亚新西兰新西兰瑞士瑞士加拿大加拿大日本日本 和以色列正在谈判加强协议, 以完全一样的标准为 基础. 18 欧盟和第三方的国际生产商欧盟和第三方的国际生产商 进口商进口商负责保证供应商达到GMP的同样标准 供应商资质 合同协议 审计 监管机构监管机构负责核实GMP 的同样标准 监督进口商 审计工厂 或许会授权给另外一个主管单位,但会在一定条件下, 而且一定通过EMA协调的中 央授权产品 MRA合作伙伴的GMP证书 或许会有不止一个监管机构 19 监督监督API生产厂家生产厂家 主要责任在于API的使用者的使用者 需要所有授权上市市场的QP (质量授权人) 国家机构审计: 提出申请时 当有可疑的不合规情况 联盟程序编译中, 定义风险管理模式风险管理模式的审计程序 对生物制品和无菌产品的日常审计 20 欧盟关于GMP法规和指南 的修订程序 (usually takes about 2 years for a document) 欧盟委员会批准 发布草稿 征询意见稿发布3-6 个月 IWG评估,和其他WG讨论,和行业开会探讨 21 将修订要求发给 EMA审计官WG 概念稿发布/评论 和其他WG讨论草稿,如质量,安全,生 物制剂,批准发送给欧盟 IWG同意新草稿欧盟委员会进行最后的法规评估欧盟委员会发布新的要求 比较比较 GMPs & GDPs in EU/EEA and PIC/S GPs in U 3部分和19附录 PART MPs基本要求 PART APIs基本要求 PART GMP相关指导 & 19个GMPs附录附录 (18 空白) & GDPs in EU GPs in PIC/S (PE 009-11): PART MPs基本要求 PART APIs基本要求 I 没有第没有第3部部 19个GMP附录附录(16 和 18 空白) & GDPs in PIC/S 22 欧盟欧盟GMP PART MPs 基本要求基本要求(9章节章节) 23 CHAPT ER TITLEDATE of issue in EU 发发 布日期布日期 1制药质量体系制药质量体系31-1-2013 2人员人员16-2-2014 3厂房设施与设备厂房设施与设备1-3-2015 4文件文件30-6-2011 5生产生产1-3-2015 6质量控制质量控制1-10-2014 7外包活动外包活动31-1-2013 8投诉和产品召回投诉和产品召回1-3-2015 9内审内审1998 蓝色蓝色最新修订最新修订绿色在修订中 欧盟欧盟GMP PART APIs 基本要求基本要求(July 2010) 和ICH Q7一致 PART GMP 相关指导文件相关指导文件 1.工厂主文件(November 2010) 2.Q9 质量风险管理(31-1-2011) 3.Q10QS 制药指南 (31-1-2011) 4.MRA 批认证(31-1-2011) 5.对出口到欧盟的API的“书面确认” 格式 (2-7-2013) 6. 在共享设施时在共享设施时, 建立以健康为基础的风险评估建立以健康为基础的风险评估/识别指南识别指南(1-6-2015) 7. 正式的风险评估指南确定适当的供人类使用的正式的风险评估指南确定适当的供人类使用的GMP的药用辅料产的药用辅料产品品 (21-3-2016) 24 欧盟欧盟GMP GMP 附录附录 (19,一个空白) 25 ANNEX Nr 附录编号附录编号 TITLE 文件名文件名 DATE of latest version 最新版最新版 本日期本日期 1无菌产品的生产无菌产品的生产1-3-2009 2生物制剂生物制剂API的生产的生产31-1-2013 3放射药剂的生产放射药剂的生产1-3-2009 4 兽用药的生产 (不是兽医免疫学药品)1998 5兽医免疫学药品的生产兽医免疫学药品的生产31-7-2010 6药用气体的生产药用气体的生产31-7-2010 7草本药品的生产草本药品的生产1-9-2009 8 原料和包装材料取样1998 9 乳膏,液体和软膏的生产1998 10 气雾剂加压MD气溶胶的生产 1998 蓝色蓝色最新修订最新修订绿色在修订中 欧盟欧盟GMP GMP附录 26 ANNEX Nr 附录附录 编号编号 TITLE 文件名文件名 DATE of latest version 最最 新版本日期新版本日期 11计算机系统计算机系统30-6-2011 12药品生产中使用电离辐射1998 13临床实验药品的生产临床实验药品的生产31-7-2010 14生产使用血液血浆生产使用血液血浆30-11-2011 15认认证和验证证和验证1-10-2015 16质量专员质量专员(QP) 认证认证/批放行批放行2002 (修订中修订中) 17 参数放行 2002 (修订中修订中) 18- 19参考和留样参考和留样1-6-2006 蓝色蓝色最新修订最新修订绿色在修订中 防动标签防动标签 唯一性标示唯一性标示 安全设施安全设施 (可能在2017 年) 批发商批发商/经销商和经销商和API代理商的代理商的GDP (良好经销规范良好经销规范) 药品药品GDP修订修订 良好经销规范良好经销规范 从三方国家进口的新法规从三方国家进口的新法规 在欧盟数据库里注册欧盟生产商在欧盟数据库里注册欧盟生产商,进口商和经销商进口商和经销商 书面书面QP声明符合声明符合GMP和和GDP要求要求 辅料的要求辅料的要求 原料和辅料的原料和辅料的 新要求新要求 药品进口的法药品进口的法 规强化规强化 附录附录16的修订的修订(从从2015年底开始执行年底开始执行) 网上销售网上销售 在具体限制下允许在具体限制下允许 (成员国自行选择成员国自行选择) 在在2011，欧盟关于伪造药品的指令欧盟关于伪造药品的指令 27 从第三方国家从第三方国家 进口的进口的API ) 41个国家个国家,大约大约1600个个API生产厂生产厂. 80%的出口来自的出口来自:印度印度,美国和中国美国和中国. (信息来自信息来自 MHRA在欧盟的调研在欧盟的调研) 0 100 200 300 400 500 600 No. AS sites Source country IND CHN USA JPN CHE KOR MEX ISR BRA CAN TWA TUR ARG ZAF MYS 29 FMD 主要变更主要变更 (第 46b条款) 欧盟如何进口API? * 第第三方国家三方国家(在在 111b名单上名单上) 没有进口没有进口API的限制的限制 第第三方国家三方国家(不不 在在111B名单上名单上) 出口国家的书面确认出口国家的书面确认 或在例外情况下在例外情况下 * 有效期内欧盟的认证的有效期内欧盟的认证的GMP证书证书 *为获得特别产品 等效名单等效名单 国家国家API工厂工厂(April 2015) 瑞士瑞士是是 澳大利亚澳大利亚是是 日本日本是是 美国美国是是 巴西巴西评估在进行中评估在进行中 新西兰新西兰评估在进行中评估在进行中 韩国韩国评估在进行中评估在进行中 以色列以色列评估暂停评估暂停/讨论讨论 新加坡新加坡评估暂停评估暂停 新加坡法规提供的是非强制性GMP认证.在商谈.目前新加坡 签发书面确认 30 欧盟进口欧盟进口API 执行执行欧盟关于伪造药品的指令欧盟关于伪造药品的指令: 目前为止对目前为止对GMP GDP的影响的影响 在欧盟数据库里注册欧盟生产商在欧盟数据库里注册欧盟生产商, 进口商和经销商进口商和经销商,代理商代理商 2013年年1月开始月开始 附录附录16的修订的修订 2013年年9月结束专家咨询月结束专家咨询 近期会发布 法规要求审计法规要求审计API生产厂和生产厂和 经商商经商商 2013年年1月月 API的的GMP, 欧盟法规欧盟法规:授权授权 法案法案 2014年6月 进口进口API的书面确的书面确 认认 2013年7月 正式的辅料风险评估正式的辅料风险评估 2015年3月19日发布 2016年3月21日执行 活性物质活性物质GDP 2015年3月19日发布 2015年9月21日执行 药品药品GDP修订修订 2013年9月 QP宣言格式宣言格式 2014年5月 5第章节的修订第章节的修订: 供应商认证指南供应商认证指南 2014年8月 31 2014 和2015欧盟欧盟GMP工作计划工作计划 GMP 指南 状态状态 修改原因修改原因日期日期 第3章 使用使用介绍以科学和风险为基础的方式来预防交叉污染介绍以科学和风险为基础的方式来预防交叉污染自自2015年年3月使用月使用 第5章 使用使用1. 介绍以科学和风险为基础的方式来预防交叉污染介绍以科学和风险为基础的方式来预防交叉污染 2. 对对API生产厂法规强制要求生产许可证生产厂法规强制要求生产许可证 3. 供应链追溯性和药品缺货供应链追溯性和药品缺货 4. 供应商认证供应商认证 自自2015年年3月使用月使用 第6章 使用使用介绍方法转移和介绍方法转移和OOS责任责任自自2014年年10月使用月使用 第8章 使用使用介绍质量风险管理，向介绍质量风险管理，向HA汇报责任汇报责任自自2015年年3月使用月使用 附录1 公开修订公开修订 强调多种技术问题。避免含糊不清，鼓励新技术强调多种技术问题。避免含糊不清，鼓励新技术 2015或或2016发布修订草案发布修订草案 附录 13 公开修订公开修订 新临床实验的法规要求更新附录新临床实验的法规要求更新附录 2015或或2016发布修订草案发布修订草案 附录附录 15 使用使用QWP指南和指南和 ICH Q8-11 相容性相容性自自2015年年10月使用月使用 附录 16 公开修订公开修订 FMD和和 ICH Q8-11 相容性，澄清期望相容性，澄清期望 公开咨询结束。公开咨询结束。 很快完成很快完成 最终版本最终版本 附录17 公开修订公开修订 和和QWP guidance相容相容 2015年计划发布修订草案年计划发布修订草案 附录21 第一版草第一版草 案案 药品进口附录药品进口附录 2015年计划发布修订草案年计划发布修订草案 32 欧盟欧盟GMP第第3/5章章 第第3章章: 设施设备设施设备 变更原因: 第6节： 改进后的预防改进后的预防交叉污染交叉污染指导，包括第5章 第第5章章: 生产- 变更原因: 第17-21节：修改修改预防交叉污染预防交叉污染指导，参考毒理评估指导，参考毒理评估 第27-30节：供应商认证供应商认证修改修改 （API生产厂）和供应链追溯性生产厂）和供应链追溯性 第35-36节：修改澄清和协修改澄清和协调对制调对制造造商关于商关于原料检验的要原料检验的要求求的的预预期期 第7节Section：介绍介绍供应限制条件指导供应限制条件指导 第第3/5章章 : 预防交叉污染预防交叉污染 产品品类产品品类修修订前订前修订后修订后生产厂的影响生产厂的影响 高感光材料 如盘尼西 林 单独设施没有变化 细胞毒素的，激素，活 性药品 原则要求单独设施。特 殊情况下共享设施 结合毒理工具和技术措施的风 险管理方式 认证过的工厂自由选择 用致病微生物准备生物 制剂 原则要求单独设施。特 殊情况下共享设施 结合毒理工具和技术措施的风 险管理方式 认证过的工厂自由选择 Dedicated facilities needed if risk not controlled or acceptable residue limits below limit of quantification of analytical method. 第第5章章 生产生产 供应商认证供应商认证 活性物质活性物质辅料辅料 - 审计计划 - 生产商和经销商 - 批准的供应链 -根据欧洲委员会方针指南，按照质量风 险评估进行审计 -批准的供应链 生生产和和进口口药品品许可可证持有者持有者 第第5章章 - 生产生产 供应链：追溯性