糖尿病肾病诊治进展PPT课件.ppt

糖尿病肾病的诊治进展,.,糖尿病肾病是一个综合征 持续白蛋白尿 高血压 进行性肾功能减退 心血管并发症的致残率及死亡率高,概 述,发病机制,多个系统的不同基因多态性 持续性高糖 肾脏血流动力学改变 细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质产 氧化应激: Oxidative Stress,高血糖,细胞外液,血浆和系膜蛋白糖基化,膜选择性,肾血流量,增生,水份(细胞间液),基底膜增厚,微量白蛋白尿,超滤过,肾脏超负荷,糖尿病肾病的发病机理,I 型 (n=16) II 型 (n=16),Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.,糖尿病肾病的进展速率 基线时蛋白尿 500 mg/24 小时和平均 S Cr 为1.0 mg/dl,2019年10月14日星期一1时41分56秒,6,终末期 肾脏病 累计率 (%),诊断为蛋白尿后的年数,2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况,Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.,诊 断,需综合分析，全面评价，主要包括： 临床 病理 免疫病理分析 并发症,临床诊断,晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法 微量白蛋白尿可以是高血压的表现 30%的型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变 20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检。,DM病史数年（常在610年以上） 出现持续性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或30300mg/24h） 24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌酐比值(ACR) ACR意义相当于AER，敏感性90，特异性84，阈值：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol,早期糖尿病肾病的诊断,T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80确诊 T2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位性低血压，有利诊断 T2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断 肾影缩小相对出现晚 高血压难控制且对盐特别敏感 贫血出现较早,DN鉴别诊断,肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色 膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变 肥胖相关性肾病:无结节性病变 轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白,DN鉴别诊断,DN合并肾脏病变，可能是DN或NDRD NDRD（肾活检证实）比例1085，平均2030（ T1DM 5 ； T2DM 30 ） 病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如LN、HBP、HSPN、RA（淀粉样肾病）等也可见,DN鉴别诊断,NDRD临床表现 明显血尿及管型，病史10年 突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者 突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者 病史10年，出现肾脏病变而无视网膜病变 血清型胶原水平增高不明显,2型糖尿病肾活检指征,病史小于5年 无视网膜或周围神经病变,.,2型糖尿病伴微量白蛋白尿,正常或接近正常 41%（其中59%无视网膜病变） 间质病变 33% 典型糖尿病肾病 26%,53例肾活检结果（KI，1999，52（S63）：S40）,2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变,糖尿病肾病 69% 非糖尿病肾病（肾炎） 13% 肾小球正常 18% 从人口统计学、临床和实验资料无法区分,93例肾活检结果（KI，2000，58：1919）,2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变,典型糖尿病肾病 22% 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 28% 非糖尿病肾病 49%,76例肾活检结果 (Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86),2型糖尿病伴肾病综合征,糖尿病肾病（Scr 148-526umol/L） 28% 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 50% （IgA肾病、紫癜肾） 非糖尿病肾病 22% （膜性肾病、微小病变各2例）,18例肾活检结果（资料来源同上）,电镜：早期诊断DN的主要手段,基底膜增厚 系膜基质增多 足突融合 无电子致密物沉积,免疫荧光,常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分 有无白蛋白同时沉积是鉴别要点,糖尿病肾病发生发展的危险因素,高血压 蛋白尿 肥胖 HbAIc 高脂血症 吸烟 基因多态性,高血压,1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。 2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无白蛋白尿。 血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递至肾小球内。 自主神经病变，24h内血压变动较大 降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压低时生活质量好。,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,Untreated HTN,GFR (mL/min/year),平均动脉压 MAP(mm Hg),未治疗的 高血压,糖尿病高血压,高血压的II型糖尿病病人 15.1 M patients,CardioMonitor Data 1999 in 7 countries US, UK, France, Germany, Italy, Spain, & Japan,高血压病人 95.6M patients,II型糖尿病病人 17.7 M patients,蛋白尿,蛋白尿促进肾病进展（MDRD、REIN研究） 伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍（BMJ，1987，294：1651） 控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h（KI，2001，59：702） 降蛋白尿越快越好，REIN研究（Lancet，1999，354：352）,激活 NFKB RANTES,粘附因子 细胞因子 炎症因子 MCP-1,激活ET,血流动力学障碍,缺血,肾脏损害 功能减退 进展加速,其他： 转铁蛋白氧化应激 LDL oxLDL动脉硬化 NH3C5-9b肾脏间质病变,蛋白尿,肥 胖,肥胖病人伴有继发性FSGS，其中50%发展至ESRD。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸现象，且与体重增加有关。 Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻性随机对照研究，其中半数为2型糖尿病。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的4.13%，尿蛋白减少30%，GFR稳定。保持原有饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。,HbAlc,1型糖尿病HbAlc中位数为9.2% HbAlc在下限者，下降率为.ml/min/yr 在上限者，下降率为.ml/min/yr 型糖尿病未证实控制血糖与GFR下降有关，但有一篇报告例外(NDT,1997,12:2015) 型糖尿病UKPDS研究显示，将HbAlc控制在7.0比7.9可明显降低微血管病的危险性,高脂血症,增加周围血管阻力 降低心排血量 损害内皮细胞功能 LDL130mg/dl开始治疗，目标值100mg/dl 1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平与糖尿病进展有关。多因素分析未能证实。,吸 烟,有报告吸烟促进尿蛋白增多和GFR下降,ACE基因多态性,DD型与糖尿病肾病发生发展有关。D等位基因比其他类型严重。10年内有95%进入ESRD，透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治疗无效。 ID型与1、2型糖尿病并发肾病的敏感性无关，但可预示肾病的严重性及进展 糖尿病肾病DD、ID型易患冠心病,预 防,一级预防：治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人 二级预防：治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素如微量白蛋白尿病人 三级预防：已有糖尿病肾病防止或延缓发展至ESRD,一级预防：控制血压和血糖,糖尿病与高血压,高血压并糖尿病 心血管病死亡率增加2倍以上 高血压死亡者 10%患有糖尿病 糖尿病患者 44%的死因与高血压有关 糖尿病并发症 35-75%与高血压有关,2型糖尿病患者高血压的患病率,蛋白尿正常 (UAE 30 mg/天) 微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天),大量白蛋白尿 (UAE 300 mg/天) 所有患者,Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.,高血压定义为： 血压 140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率,控制血压,UKPDS 38研究（BMJ 1998，317：703） 目的：严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率 资料与方法：1148例高血压及2型糖尿病病人 严格控制血压组，BP 144/8214/7mmHg Captopril 25-100mg/d（n=400）或Atenolol 50-100mg/d（n=358） 非严格控制血压组 BP 154/87 16/7mmHg（P0.0001） 不用ACEI或-B（n=390） 结果：严格组6年后UAE50mg/L为20.3% 非严格组为28.5%（P=0.0085） 发生微量白蛋白尿的危险性降低29%（P=0.009） 发生蛋白尿的危险性降低39%（P=0.061） ACEI与-B无差别,控制血压目标,血压正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍 血压超过130/85mmHg开始使用降压药 （Joint National Committee, JNC 提出） 根据24h尿蛋白结果 1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出),目标血压越低，肾功能衰退越慢,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果,控制血糖,确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病 病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果 病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍 (仅肥胖病人)的治疗 5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选， 4209名被随机进行治疗，平均随访11年,设计,英国前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),目的,病人,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS),微白蛋白尿发生率下降33% 临床蛋白尿发生率下降56% 微血管并发症下降35%,UKPDS后续研究结果,Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分析 MI患病率增加2倍 微血管患病率增加10倍,糖尿病预防计划（DPP),二甲双胍 850mg Bid 1073例 对照组 1082例 平均随访2.8年 与对照组相比，发生DM危险性下降31%,糖尿病控制与并发症的研究 (DCCT),目的 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展 的影响 设计 病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 (多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化 治疗组 病人 1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年,N Engl J Med.1993; 329:977-986.,DCCT: 强化血糖控制 降低了糖尿病并发症的发生和进展,并发症 危险性下降(%) 可信区间(95%) 视网膜病变出现 76 62-85 (一级预防) 视网膜病变进展 54 39-66 (二级预防) 尿白蛋白排泄 (mg/24hr) 40 39 21-52 300 54 19-74 5年中临床肾病* 60 38-74 * 除外了开始时就患有临床期肾病的病人, N1441 Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37,DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋白尿的发生率降低39%，白蛋白尿的发生率降低54%。 但在一级预防中仍有16%，二级预防中有26%发生微量白蛋白尿，且后果在3年后出现，说明还需要其他措施。,血糖控制的目标值,空腹血糖 FPG 6mmol/L 餐后2h血糖PPG7.8mmol/L 糖化血红蛋白HbA1C7%，最好达6.5%或以下,HbA1c的目标值（UKPDS结果）,二级预防,美国糖尿病学会推荐 糖尿病治疗标准,伴有白蛋白尿者，选用ACEI或ARB 1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿，无论有无高血压，首选ACEI 2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首选ARB 对一类药物不能耐受时，可换另一类药物,控制蛋白尿 对12个临床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿应用ACEI随访一年进行荟萃分析表明：与安慰剂组相比，进展至白蛋白尿的危险性降低62%。OR0.38（95%CI，0.25-0.57）（Ann Intern Med2001，134：370）。 血压正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人应用ACEI后仅有12%发展至白蛋白尿，安慰剂组为42%。 治疗后2年UAE比安慰剂组低50%，蛋白尿转阴者比安慰剂组大3倍。 ACEI的作用持久（8年），且可使GFR维持正常。 ACEI+ARB的降压降蛋白尿效果优于单一用药。,对血压高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人，一年内ACEI治疗效果优于长效双氢吡啶类CCB。4年后二者的效果相同。,ARB通过非血流动力学途径延缓肾病进展,.,A,AT1R,TGF-1,细胞外基质成份 mRNA,金属蛋白酶,金属蛋白酶抑制剂,胶原降解,胶原沉积,细胞外基质,A导致肾小球硬化的非血流动力学机制,肾单位进行性丧失过程中TGF-介导的特异性细胞病理机制,控制血糖,严格控制血糖在短期内未看到明显效果，但UKPDS研究随访15年，以发生蛋白尿和Scr增加1倍为终点，显示有明显效果。,三级预防,低蛋白饮食 低蛋白饮食（0.8g/kg/d）可明显降低尿蛋白的排泄率，延缓肾衰进展，O