PPI的临床应用进展.ppt

PPI的临床应用进展,陶小红 重庆医科大学附属第一医院消化内科,一、PPIs的作用机理,正常人空腹24小时胃液分泌量,1.5-2.5L 胃内pH：0.9-1.5,HCI,胃液酸度日变化曲线,活性壁细胞的结构,Mitochondria,Tubulovesicles,Canalicular Membrane,Basolateral Membrane,Canaliculus,1973 Forte and Sachs: Detection of proton pump,Stimulation of the Proton Pump,ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.,Proton Pump Inhibition: The Final Common Pathway,ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.,质子泵的结构,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,107,158,303,353,792,833,853,945,963,1014,ATP,ATP = adenosine triphosphate.,弱碱性PPIs,聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）,次磺酰胺,半胱氨酸残基上的巯基,H+，K+-ATP酶（ 亚基）,共价二硫键,使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌,PPIs的作用及作用机制,Guido N.J. Tytgat. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019; 13(suppl 1):S29-S33,1. 均为弱碱性药物。 2. 均为前体药物(prodrugs),需在体内激活。 3. 从血液进入壁细胞, 聚集在泌酸的壁细胞小管,并在酸性环境中通过质子催化过程 (产生亚磺酰胺或次磺酸)而激活。 4. 活性药物通过共价键与H+,K+-ATP酶细胞外侧domain的 813半胱氨酸残基的巯基结合，从而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。,二、第一代PPIs,OMEPRAZOLE LANSOPRASZOLE PANTOPRAZOL,不良反应,高胃泌素血症 - 肠嗜铬样细胞过度增生 - 壁细胞增生 - 潜在微小类癌形成 尚无临床证据显示长期抑酸治疗可增加类癌发生的危险 增加细菌过度生长的危险 影响维生素B12的吸收,给药时间,给药时间对24小时抑酸效果有明显影响 奥美拉唑（20mg） - 晨起服用，胃内pH3约14小时 - 夜间服用，胃内pH3约9小时 兰索拉唑（30mg） - 晨起服用的抑酸效果较夜间服药更强,Chiverton et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:103-111 Mignon et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(suppl 1):37-40,夜间酸反跳,奥美拉唑或兰索拉唑一天两次给药 仍出现夜间酸反跳,对细胞色素P450同工酶系统的依赖,依赖肝脏细胞色素P450（CYP 2C19和 CYP 3A4）进行代谢和清除，与其他药物有显著相互作用 CYP 2C19基因多态性导致该同工酶活性及第一代PPIs代谢的表型变异,起效较慢,第一代PPIs只有在多次给药后，才能发挥其最大抑酸作用 GERD症状缓解较慢,三、新一代PPIs特性,1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表药物为: (1)雷贝拉唑 (Rabeprozole) (2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole),雷贝拉唑 Rabeprazole(波利特）,雷贝拉唑基本特性,1.作用部位药物浓度高,雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟 和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较,10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚,OME) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟,OME),雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟 和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较,由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较OME高10倍,治疗比,壁细胞,成熟,幼稚,RAB： pKa=5.0,OME：pKa=4.0,New parietal cells Intracellular pH = 1 pH gradient Old parietal cells Intracellular pH = 5,Parietal Cells,Activation of PPI,PPIs: Inhibition of Proton Pump,Besancon M et al. J Biol Chem. 2019;272:22438-22446.,雷贝拉唑基本特性,2。个体差异性小,细胞色素 P450酶,黄素加单氧酶同工酶 乙醇脱氢酶 醛氧化酶 单胺脱氢酶 (MAO),氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁卟啉介导，其结合物在450nm处有最大吸收峰,Drug-R,CYP,+ O,2,Drug-OR + H,2,O,NADPH,NADP,很多细胞色素P450酶均有多态性：如CYP2C19,DNA序列中单一碱基对突变（681GA，636GA） 核苷酸序列发生变化 mRNA前体剪接异常 终止密码子过早出现，表达无功能的CYP2C19酶蛋白 药酶代谢相应底物能力或速率减弱，影响药物反应,CYP2C19 酶代谢底物,S-美芬妥英 环己巴比妥(催眠药) R-甲苯比妥催眠镇静药 苯妥英抗癫痫药 安定 氰肽氟苯胺 奥美拉唑 兰索拉唑 潘妥拉唑,R-华法林 (8-OH) 普萘洛尔 (部分) 米帕明抗抑郁药 氯丙咪嗪抗抑郁药 amitryptylline 氯胍抗疟药 替尼泊甙 尼鲁米特抗雄激素药 吲哚美辛 吗氯贝胺,CYP2C19表型与基因遗传变异的关系,PM : 可能增加副作用 EM : 可能减少副作用,细胞色素P2C19存在的三种基因型 纯合子EM, 杂合子EM, PM,当细胞色素P2C19是主要的代谢酶时,对胃酸分泌抑制效果的影响,对药物动力学参数的影响大,对治愈率的影响 (需要较高的剂量) 对幽门螺杆菌根除率的影响,细胞色素P2C19遗传多态性为什么重要？,Time after Omeprazole (hour),CYP2C19 l PMs EMs,Sohn, JPET 262: 1195-1202; 1992,Furuta et al., Clin Pharmacol Ther 65: 552-561, 2019.,Placebo,Omeprazole,三种细胞色素P2C19基因型24小时pH值中位数 奥美拉唑每天20mg治疗前和治疗期间,奥美拉唑酸抑制变化 与CYP2C19遗传多态性的关系,表型 胃液pH值中位数 n 治疗前 治疗第8天 p 值 纯合子EM 11 1.1 3.1 0.003 杂合子EM 12 1.4 5.5 0.002 PM 2 1.3 5.7 All 25 1.4 4.3,Sagar et al., Gastroenterology 119:670 (2000),EM: 强代谢型 PM: 弱代谢型,与CYP2C19 基因型相关的H. pylori 根除率,Omeprazole 20 mg/day for 6-8 weeks Amoxicillin 2000 mg/day for 2 weeks,T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 2019,wt/wt,wt/m1 wt/m2,m1/m1 m2/m2,(n=28),(n=25),(n=9),Percent cure rate,总治愈率 = 52% (n=62),24小时酸度降低百分比,Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 2019. 12:1079-1089. Blanshard et al. Gut. 2019;39(suppl 3):A47. Abstract.,Rab和奥美拉唑酸抑制变化比较,Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 2019, 13(Suppl.3):27-36,质子泵抑制剂的代谢途径 和相关的细胞色素P450（CYP）亚型,Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (2019),细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响 Rab 与 奥美拉唑比较,纯合子 EM (n=6),PM (n=6),第4天胃液pH值中位数,奥美拉唑 20mg,Rab 10mg,* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM,*,*,杂合子 EM (n=6),纯合子 EM (n=6),PM (n=6),杂合子 EM (n=6),Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000),兰索拉唑30mg,rab10 mg,* p0.05 vs PM * p0.05 vs PM,细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响 Rab 与 兰索拉唑比较,第4天胃液pH值中位数,纯合子 EM (n=6),PM (n=6),杂合子 EM (n=6),纯合子 EM (n=6),PM (n=6),杂合子 EM (n=6),Saitoh et al., AGA, May 2000 San Diego,24小时监测pH3所占时间百分比,*p0.01,用药前和用药后每天胃液PH值3所占时间百分比 (24小时pH监测，交叉研究),rab - 胃酸分泌最好的抑制剂,纯合子强代谢型（homEM）,杂合子强代谢型（ hetEM） 弱代谢型（ PM）,不同基因型个体的药代动力学发生改变,三种CYP2C19基因型中奥美拉唑和雷贝拉唑抑酸效果交叉比较（D1时24h胃内pH4时间百分比）* P 0.05,三种CYP2C19基因型中奥美拉唑和雷贝拉唑抑酸效果交叉比较（D1和D8时24h胃内pH中位值）,D1,D8,纯合子 EM 在高加索人种中的比例较高，这可能是为什么高加索人比亚洲人需要更高剂量的原因之一。.,1) Kubota et al. Clin Pharmacol Ther 60, 661 (2019) 2) Hong-Guang Xie et al. Pharmacogenetics 9, 539 (2019),细胞色素P2C19基因型的分布,高加索人种 亚洲人种 韩国人种 纯合子 EM 70% 40% 42% 杂合子 EM 30% 50% 46% PM 26% 1122% 12%,EM: 强代谢型 PM: 弱代谢型,快速抑酸1对DU患者的一日抑酸效果,研究目的：观察用药第一天的抑酸效果 研究单位：全国6个中心 研究对象：45例活动期的DU患者 研究方法：多中心、随机、双盲与奥美拉唑平行对照 研究用药：雷贝拉唑10mg/奥美拉唑20mg,结果1： 24小时胃内pH4、pH3时间百分比,时间 %, p0.05,柯美云 等 中华内科杂志 2019年8月第41卷第8期 554555,结果2： 夜间胃内pH4、pH3 时间百分比,柯美云 等 中华内科杂志 2019年8月第41卷第8期 554555, p0.05,时间 %,快速抑酸2对GU患者的一日抑酸效果,研究目的：观察用药第一天的抑酸效果 研究单位：全国23个中心 研究对象：177例活动期的GU患者 ( RAB 89/OME 88 ) 研究方法：多中心、随机、双盲与奥美拉唑 平行对照 研究用药：雷贝拉唑10mg/奥美拉唑20mg,结果1： 24小时胃内pH4时间百分比,时间 %,p 0.005,*,柯美云 等 中华内科杂志 2019年9月第43卷第9期 675678,结果2： 夜间胃内pH4及pH3的时间百分比, p0.005,柯美云 等 中华内科杂志 2019年9月第43卷第9期 675678,结果3：对抑酸药物的低反应率 24h胃内pH3的百分率30比率, p0.005,柯美云 等 中华内科杂志 2019年9月第43卷第9期 675678,对药物的低反应率,快速缓解症状： 对DU患者症状的短期疗效,研究目的：评价短期应用雷贝拉唑和奥美拉 唑对DU患者症状的治疗作用及安全性 研究单位：全国7个中心 研究对象：211例活动期的DU患者 （RAB10mg N108/OME 20mg N103） 研究方法：多中心、随机、双盲与奥美拉唑 平行对照,结果1： 第1天对上腹痛的症状缓解, p0.05,症状缓解率,林三仁 等 中华内科杂志 2019年9月第41卷第9期,结果2： 第7天对反酸症状的消失率, p0.05,症状消失率,林三仁 等 中华内科杂志 2019年9月第41卷第9期,快速溃疡愈合及Hp根除： 三联疗法对DU患者的Hp根除及溃疡愈合率,研究目的：观察雷贝拉唑三联疗法根除Hp和愈合溃疡 的疗效并与奥美拉唑对照 研究单位：全国5个中心 研究对象：109例Hp阳性的活动期DU患者， （RAC N53 /OAC N56） 研究方法：多中心、随机、双盲与奥美拉唑平行对照 研究用药： RAC组：雷贝拉唑10mg阿莫西林1g克拉霉素500mg, Bid *7 天，然后再单独用雷贝拉唑10mg Qd*7天 OAC组：奥美拉唑20mg阿莫西林1g克拉霉素500mg, Bid *7 天，然后再单独用奥美拉唑20mg Qd*7天,结果1：Hp根除率,RAC：R=波利特 A=阿莫西林 C =克拉霉素 ； OAC: O=洛赛克 A=阿莫西林 C =克拉霉素,根除率 ,萧树东 等 胃肠病学，2019，7（5）：272276,P0.05,结果2：溃疡愈合率(停药4周后),* p0.05,%,溃疡愈合率,RAC：R=RAB A=阿莫西林 C =克拉霉素 ； OAC: O=洛赛克 A=阿莫西林 C =克拉霉素,萧树东 等 胃肠病学，2019，7（5）：272276,雷贝拉唑三联疗法能有效地根除幽门螺杆菌 雷贝拉唑两周治疗十二指肠溃疡具有较高的愈合率，疗效优於奥美拉唑,埃索美拉唑 Esomeprazole(耐信）,埃索美拉唑-奥美拉唑的异构体,奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑,埃索美拉唑,年以前，由于推测奥美拉唑的两种构型左旋体和右旋体作用机制相同，在胃壁细胞分泌小管聚集后，无论左旋体或右旋体，在酸性环境下均分解成次磺酰胺，与质子泵的巯基结合，抑制胃酸分泌；而且当时单一异构体很难制备，无法获得足以进行体内研究的数量，所以只能在体外进行试验。结果显示，两者生理效应相同，同时两种异构体在pH=7时及在有机溶剂中可以相互转变（也称消旋作用），因此异构体的概念在当时未被看好。,埃索美拉唑,1990年以后情况发生了改变，科学家设法通过微生物学或酶的方法合成单一异构体，并用色谱法分离奥美拉唑的对映异构体，由此得到了以克计（继之是以公斤计）的埃索美拉唑，足以进行体内试验以鉴定不同异构体的药代动力学差异。,埃索美拉唑具有更高的生物利用度,血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积(AUC)大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而AUC是与药物吸收有关。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90.7%，奥美拉唑为64.5%，而右旋体为25.3%。研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善（通过CYP3A4代谢增加），个体变异很小，因此其疗效具有很好的可预测性。,ESO突破性的抑酸疗效源自代谢的优势,许国铭，钟捷,。质子泵抑制剂-基础与临床。上海科技教育出版社。 2019；27。,ESO,CYP2C19途径代谢 CYP3A4途径代谢,血药浓度时间曲线下面积(AUC),快代谢/慢代谢者血药浓度差异,抑酸能力更强,个体间差异,抑酸更持久，起效更迅速,ESO抑酸效果的个体差异更小,0,20,40,60,80,100,n=12,耐信 20mg/d,奥美拉唑 20mg/d,健康志愿者 连续服药后第5 天,Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;15:15639.,对胃酸分泌的抑制* (%),* 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌,ESO服药后的血药浓度明显高于OME,Lind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: 861-867.,* 连续服药后第5天,ESO临床起效更迅速,ESO迅速缓解胃食管反流病症状，用药第1天立即起效,47%,45%,37%,32%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,Richter JE,et al1,Kahrilas PJ,et al2,用药第一天烧心症状缓解的患者 (%),奥美拉唑,40mg,qd,20mg,qd,n=2425,n=1247,缓解率,增高13%,增高10%,ESO,1. Richter JE, et al. Am J Gastroenterol 2019;96:65665. 2. Kahrilas PJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58.,每100名GERD患者，耐信治疗第1天症状缓解比奥美拉唑增加10人,ESO临床起效更迅速,34.6,17.3,0,10,20,30,40,50,第1天,腹痛缓解率（%）,P0.05,ESO服药用药第1天即可迅速缓解溃疡患者的腹痛症状,陈元鸿，等。第一军医大学学报 2019; 25(8): 1045-7.,One Week of Eso Triple Therapy,91,94,0,20,40,60,80,100,意向治疗人群,符合方案人群,n=446，H.pylori 阳性活动性十二指肠溃疡患者,4周十二指肠溃疡愈合率（%）,Tulassay Z, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019;13(12):1457-65.,92,96,EAC：耐信20mg/d、阿莫西林1g、克拉霉素500mg， bid X 7d 无后续治疗 OAC：奥美拉唑20mg、阿莫西林1g、克拉霉素500mg， bid X 7d +奥美拉唑20mg/d 3周,One Week of Eso Triple Therapy,Dig Dis Sci 2019;52:15051512,ESO治疗食道炎,雷贝拉唑与埃索美拉唑,雷贝拉唑对CYP2C