生物药剂学与药物动力学.ppt

第一章 生物药剂学概述,内容概要： 一 生物药剂学的定义 二 药物的体内过程 三 生物药剂学的研究内容 四 生物药剂学的发展 五 生物药剂学与相关学科的关系,一、生物药剂学的定义,1、生物药剂学的定义 (Biopharmaceutics) 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程, 阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。,2、研究生物药剂学的目的,正确评价药剂质量 设计合理的剂型、处方、生产工艺 为临床合理用药提供科学依据 使药物发挥最佳的治疗作用,近年随着化学工业原料及制药工艺技术的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制剂如何 能更适合临床用药需求 提高药效 降低毒副反应 加强病人用药依从性等方面 而研制多种各型的新制剂,3、剂型因素,药物的化学性质 药物和剂型的物理性质 剂型、用药方法 辅料的性质、用量 处方中药物的配伍、相互作用 制剂工艺、操作条件、贮存条件,4、生物因素,种族差异 性别差异 年龄差异 生理差异 病理差异 遗传因素,5、药效,疗效 副作用 毒性反应,二、药物的体内过程,1、吸收(absorption)速度、量 药物从用药部位进入体循环的过程 2、分布(distribution) 药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程 3、代谢(metabolism) 药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程 4、排泄(excretion) 药物或其代谢产物排出体外的过程,返回,5、转运(transport) 吸收+分布+排泄 6、处置(disposition) 分布+代谢+排泄 7、 消除(elimination) 代谢+排泄,各种给药途径的药物体内过程,各种剂型的体内过程,片剂,胶囊剂,颗粒剂,散剂,溶液剂,栓剂,舌下片,吸入剂,静注,肌注,透皮,尿排泄,胆汁,崩解分散溶解,机体对药物的处置过程,药物颗粒,胃肠道,肝,溶解,胆汁,粪便,作用部位,生物效应,代谢产物,排泄,代谢 (灭活，活化),(尿、胆汁),(肾小管、肝肠循环),分布,体外,1、研究药物的理化性质与体內转运的关系 溶解度、分配系数 -渗透速率 粒径、晶型、晶癖-溶出、释放 稳定性 -代谢,三、生物药剂学的研究内容,2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响,剂型-吸收过程-生物利用度 制剂处方-溶出速率、稳定性-生物利用度 制剂工艺 -溶出速率、稳定性-生物利用度,3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂,胃漂浮制剂 结肠定位给药,根据消化道各pH值，药物转运时间、酶与细菌对药物及辅料的作用，设计胃肠道给药系统,4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运 为靶向给药系统设计奠定基础 长循环脂质体,Doxorubicin,Lipid Membrane (Phospholipid + Cholesterol),Polyethylene Glycol,85100 nm,5、研究新的给药途径与给药方法,6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度,7、研究生物药剂学的研究方法 研究溶出速率测定方法 如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件 建立各种新给药途径体外实验方法 建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性,四、生物药剂学的发展 (一)生物药剂学分类系统,“The rule of flve”: 当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差 分子量大于500； 氢键给体数大于5个； 氢键受体数大于10个； logP值大于5.0 药物在正辛醇和水中的 分配系数的对数值( logP),(二)药物的吸收预测,(三)多肽及蛋白类药物非注射给药研究,传统给药方式：注射途径给药 缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差 非注射给药途径的新剂型： 口服给药新剂型 非胃肠道黏膜给药系统(口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等) 肺内给药系统 透皮给药系统 皮下埋植系统 新剂型缺陷：生物利用度仍然较低 研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗酶降解,(四)分子生物药剂学,在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响。 在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。,1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用,2、载体的结构对药物生物转运的影响,3、药物的细胞内靶向与胞内动力学,4、根据药物的分子结构预测药物的吸收,可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等，计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收 药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、分子所带电荷和极化率等因素影响 用动力学分子极性表面积(PSAD)预测药物在小肠等生物膜中的吸收速率 以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与药物经皮渗透系数相关 用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力,氢键给体的正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角膜的吸收不利,5、基因给药,6、药物对映体的生物药剂学研究,对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同 药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，导致其体内过程发生改变 对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别 对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同,(五)生物药剂学研究中的新技术和新方法,1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用 Caco-2 细胞模型-人小肠上皮细胞,2、生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用,近代物理学与生物科学的结合和相互渗透，使得生物药剂学的研究进入细胞与分子水平 电子显微技术、扫描隧道显微技术的应用，使人们能直观地观察亚细胞的构造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用 中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置 振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用 应用红外光谱(IR)、拉曼和红外光谱、DSC，IR，NMR可研究抗体与脂质体或药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显微镜研究脂质体膜结构及对药物转运的影响,3、微透析技术在生物药剂学研究中的应用 将一种具有透析作用且充满液体的微细探针置于生物体内, 与探针周围组织进行物质交换后测定其内的化学物质含量。可在麻醉或清醒的生物体上使用。,4、人工神经网络在生物药剂学中的应用 (1)生物利用度研究； (2)化合物构效关系的研究 。,五、生物药剂学与相关学科的关系,生理学 药理学 生物化学 分子和细胞生物学 分子药理学 药物动力学,第二章 口服药物吸收,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,膜转运(membrane transport): 物质通过生物膜(或细胞膜)的现象。膜转运是重要的生命现象之一 。 药物的吸收(absorption of drug): 是指药物从给药部位进入体循环的过程。,(一)生物膜的结构 细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。 膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型 1)经典模型 由Danielli与Davson提出细胞膜经典 模型(classical model) 脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶 2)液态镶嵌模型 由Singer和Nicolson提出生物膜液 态镶嵌模型 (fluid mosaic model) 流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白 3)晶格镶嵌模型 由Wallach提出晶格镶嵌模型 脂质运动呈小片的点状分布解释了稳定性,一、生物膜结构与性质,上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图,(二)生物膜性质,1.膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。,2.膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。,3.膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。,(三)膜转运途径,1.细胞通道转运 (transcellular pathway): -药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用， 穿过细胞而被吸收的过程。 -这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道， 是多数药物吸收的主要途径。,2.细胞旁路通道转运 (paracellular pathway) -是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。,二、药物转运机制,药物跨膜转运机制示意图,定义：被动转运(passive transport) 是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。,1单纯扩散 单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散属于一级速率过程，服从Ficks扩散定律： dC/dt = -DAk(CGI - C)/h 当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度， PDAk/h 。 则上式可简化为： dC/dt = PCGI,(一)被动转运,2膜孔转运 (pore transport)：药物通过含水小孔转运的过程。 上皮细胞膜上有约0.40.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。 膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子(如钙离子)，其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。,被动转运的特点是： 药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。 不需要载体，膜对药物无特殊选择性。 不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细 胞代谢抑制剂的影响。 不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。,定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运(carrier-mediated transport)。,1促进扩散 促进扩散(facilitated diffusion)又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能)。 例：甲氨喋呤进入白细胞,2主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运(active transport)。,(二)载体媒介转运,主动转运的特点有：,-逆浓度梯度转运； -需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供； -需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性； -主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象； -结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收； -受代谢抑制剂的影响； -有结构特异性和部位特异性。,被动转运与载体媒介转运速率示意图,载体： 离子泵： Na-K-ATP Ca2+泵 I2泵 药物溢出泵”(drug flux pump)，P-糖蛋白(P-glycoprotein): 可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。 PepT1、 PepT2,(三)膜动转运,定义：(membrane mobile transport) 是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内 或从细胞内释放到细胞外的转运过程。,入胞作用(endocytosis) 出胞作用(exocytosis),胞饮作用(pinocytosis)： 摄取的药物为溶解 物或液体 吞噬作用(phagocytosis)：摄取的物质为大分子 或颗粒状物,三、胃肠道的结构与功能,胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。,人体胃肠道解剖图,胃肠道生理和药物吸收3-5,(一) 胃,胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛， 吸收面积有限 ，酸性药物可吸收。 成人每天分泌约2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。 胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.01.5mm厚的黏液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。 口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。,(二)小肠,小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约23，直径约4mm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。 小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁(kerckring)，并拥有大量指状突起的绒毛(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约0.51.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位 。 小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体-派伊尔氏结(Payers patches，PPs)，与微粒吸收密切相关。,小肠绒毛示意图,小肠微绒毛示意图,(二)小肠,小肠表面积增加机制及推测值,(三)大肠,黏膜上有皱纹但没有绒毛 停留时间长：2030h 蛋白水解酶相对胃和小肠少的多 菌群丰富，厌氧菌400余种： 糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶 分泌液少，药物释放可获高浓梯度 pH可能比小肠低,一、消化系统因素 -1.胃肠液的成分与性质 -2.胃排空和胃空速率 -3.肠内运行 -4.食物的影响 -5.胃肠道代谢作用的影响 二、循环系统因素 三、疾病因素,第二节 影响药物吸收的生理因素,(一)胃肠液的成分与性质 -pH环境：17.6不等，不同的pH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态 -含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质 -胆酸盐：-表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利 用度。 -粘性多糖蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全 吸收。 -不流动水层(stagnant layer)：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障 -溶媒牵引效应(solvent drag effect)：水分的吸收对药物跨膜转运 有促进作用,一、消化系统因素,胃排空和胃空速率,胃排空 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。 胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率(gastric emptying rate)来描述。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。 胃排空按照一级速率过程进行，服从下式： lgVtlgV0Kemt / 2.303 胃排空速率与胃内容物体积成正比,影响胃空速率的因素：,食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体； 胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃空速率较大； 食物的组成：糖类蛋白质脂肪； 药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等使胃空速率都可下降； 其他因素：如右侧卧比左侧卧胃排空快、精神因素等也会对胃排空产生影响。,3、肠内运行,小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种 分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间(20min)，很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触 蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动 黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收 -肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响,4、食物的影响,延缓或减少药物的吸收 -固体制剂崩解、溶出，扩散, -药物溶解度等 -胃排空 促进药物的吸收 -胆汁分泌：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收； -胃排空：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收； -血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大； -抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量增加36倍以上。,5、胃肠道代谢作用的影响,消化道黏膜内存在着多种消化酶和肠道菌丛产生的酶 肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。 主要有水解反应、结合反应等,二、循环系统因素,1.胃肠血流速度与血流量 -当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程； -当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。 -血流下降，吸收部位运走药物的能力降低， 不能维持漏槽状态(sink state)，药物吸收降低。 -在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走， 使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态,2.肝首过作用,在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用”或“肝首过效应(liver first pass effect)”。 肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。,3.淋巴循环,淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的 1 / 500 1 / 1000。 经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。 大分子药物、淋巴靶向药物,三、疾病因素,疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收： -胃酸缺乏病人，其胃的pH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收； -腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收； -器官组织切除 -甲状腺功能障碍 -肝脏疾病： -门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收 -肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加,一、解离度和脂溶性,(一)解离度 -构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。 -pH分配假说(pH - partition hypothesis)：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。 -Hendreson - Hasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数， 弱酸性药物：pKa pH = lg (Cu / Ci) 弱碱性药物：pKa pH = lg (Ci / Cu) 式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。 -通常药物在小肠中的吸收比pH分配假说所预测的值要高，原因有： 小肠吸收表面微环境比肠内pH低； 小肠吸收表面积大。,第三节 影响药物吸收的物理化学因素,a：药物的胃吸收 b：药物的小肠吸收 药物pKa值与大鼠胃肠道吸收的关系,(二) 脂溶性,胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。 评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数(Ko/w,P)。 针对单纯扩散的药物,巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠胃中的吸收,药物脂溶性、分子量与透膜性的关系,药物溶出原理示意图,二、溶出速率,定义：溶出速率(dissolution rate)是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。,Noyes-Whitney 溶出方程：,(一)药物溶出理论,在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态(sink state)。 与Cs相比，C值是很小的，即CsC，C值可忽略不计，则式(2-7)进一步简化为： 影响溶出速度的因素： 1.粒径大小 2.溶解度 3.粘度和温度,(二)影响溶出的药物理化性质,1.药物的溶解度 弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pH的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。 弱酸的总溶解度为： ( 2-9 ) HA是未解离的酸性药物的固有溶解度(用C0表示)，A-是阴离子浓度。 阴离子浓度可用解离常数Ka与C0的乘积表示，则有： (2-10) 同理，弱碱性化合物的溶解度为： (2-11) 将上述两式分别代入Noyes Whitney方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程： 同理，弱碱性药物的溶出速率方程：,2.粒子大小 -从Noyes Whitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。 -粒径和表面积的关系为： S=(6/d) (W/D),临界粒径(critical particle size ，CPS)：是指不影响药物吸收的最大粒径。,(二)影响溶出的药物理化性质,3多晶型 -化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型(polymorphism)。有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。 -稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢 。 -亚稳定型：熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较稳定 -不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型。 -无定型 ：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳定型 亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，但晶型可以转化，应注意以下操作条件： (1)熔融和加热(2)粉碎与研磨。,(二)影响溶出的药物理化性质,4溶剂化物 -药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。 -溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。 -溶出速度大小一般顺序：水合物无水物有机溶剂化物,口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度,(二)影响溶出的药物理化性质,三、药物在胃肠道的稳定性,1.受胃肠道的pH的影响 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低 2.受胃肠道酶(上皮细胞内的酶系、肠内菌丛)降解作用 -阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。 防止药物在胃肠道不稳定的方法： -制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性。 青霉素-氨苄青霉素 红霉素-红霉素丙酸酯 竹桃霉素-三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定 -制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。,第四节 剂型及剂型因素对药物吸收的影响,一、固体制剂的崩解与溶出,(一)崩解 崩解(disintegration)系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。 -除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。 -固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。 -固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。,(二)溶出,1、溶出度的测定 溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。 -测定方法 溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等。 2005年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法(转篮法)、第二、三法(桨法)。 除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900ml(使药物保持较好的漏槽状态)，注入每个操作容器内，加温使介质温度保持在370.5，调整至规定转速并使其稳定。取供试品6个(片)分别投入6个转篮(容器)内，将转篮降入容器中，立即开始记时。除另有规定外，至45分钟时，在规定取样时间吸取溶液适量，立即经不大于0.8um微孔滤膜滤过，从取样至滤过应在30秒内完成，取滤液，依照各药品项下规定的方法测定，计算每个供试品的溶出量。 -溶出介质 溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足漏槽条件。 -操作条件 操作容器为1000ml(第三法采用250ml)圆底烧杯，因为在圆底烧杯搅拌的过程中不会形成死角。转速的大小也应该保持一致，第一法与第二法规定50-200转/分，第三法规定25-100转/分。,2.溶出度参数,进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的主要有: -由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律； -以体外若干参数为指标，比较不同原料(粒度、晶型等的不同)、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系； -寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。,三种不同片剂(A、B、C)和糖衣片D的累积溶出百分率示意图,2.溶出度参数,(1)单指数模型,y：为t时间的累积溶出百分率。 用k值大小来衡量溶出快慢，k越大，溶出越快。 常用相关系数r来衡量该模型的适合程度。,2.溶出度参数,两种片剂半对数坐标图,(2)Higuchi方程 药物从固体骨架剂型中的释放规律 Higuchi方程常应用于药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂的释药计算。 均一性骨架型固体制剂中，单位面积药物的释放量Q与时间t的关系为： Q =D(2A - Cs)Cst1/2 在非均一多孔道骨架型固体制剂中，单位面积药物释放量Q与时间t的关系： Q=D/(2A -Cs)Cst1/2 两个方程可简化为： Q KH t 1/2,2.溶出度参数,(3)Ritger-Peppas模型 是80年代由Ritger和Peppas在大量试验基础上总结而来。 即：Mt/M=ktn 式中Mt/M为药物在某一时间的累积释放分数,以百分率表示，t为释放时间，k为常数，n为释放参数，为Ritger-Peppas方程中表示释放机制的特征参数，与制剂的骨架的形状有关。对于圆柱形制剂： -当n 0.89 时，为骨架溶蚀机制； -当0.450.66 时，药物即以零级动力学释放为主，而当n = 1 时，药物释放完全呈现零级动力学。,2.溶出度参数,(4)溶出曲线比较法 Moore和Flanner提出一种非模型依赖数学方法-用变异因子(difference factor,f1)与相似因子(similarity factor,f2)定量评价溶出曲线之间的差别。 计算f1和f2值的公式分别为：,式中n为取样点数目， 和 分别为在t时间点的参比制剂与待测制剂平均累积溶出百分率， 相似因子f2注重具有较大溶出度差值的时间点， 对评价两条溶出曲线中较大差异值的时间点具有更高的灵敏性，有助于确保产品特性的相似性。因此，f2 方法已被美国FDA和我国SFDA采纳，用于评价制剂条件变更前后溶出或释放特性的相似性。,2.溶出度参数,评价两制剂相似性的标准是： -如果f1 落在015之间，或 f2 值在50100之间，且Rt和Tt在任何时间点溶出度的平均误差不超过15%，则表明两种制剂的溶出度相似或相同。 -此外，进行溶出试验及数据处理时还应满足以下条件： 每条溶出曲线至少采用12个剂量单位(如片剂12片，胶囊12粒)进行测定； 除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%，方可采用溶出度的均值； 两个产品(如试验制剂与参比制剂、变更前后、两种压力等)应在同样的条件下进行试验(如需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行)，两条曲线的时间点设置应当一致，至少应有3个点(如对于速释制剂，可选择15、30、45、60min，对于缓释制剂，可选择1、2、3、5和8h)； 保证药物溶出90%以上或达到溶出平台； 计算f2值时只能有一个时间点药物溶出达到85%以上。 如果制剂15min内药物溶出达到85%以上，则不必进行溶出曲线比较。,2.溶出度参数,理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。 溶出试验的实验设计要尽可能根据体外体内的相关性来制定 中国药典2005版二部附录中规定，普通片剂45分钟内溶出的药物量必须达到70%以上。 缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为20%50%；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45%75%；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量应不少于75%。,3.溶出标准的制订,二、剂型对药物吸收的影响,剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。 一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为： 溶液剂 混悬剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 包衣片,(一)液体制剂,1. 溶液剂 -溶液型药物是以分子或离子状态分散在介质中，所以口服溶液剂 的吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。 -影响溶液中药物吸收的因素有：溶液的粘度、渗透压、增溶作 用、络合物的形成及药物稳定性等。 2乳剂 -口服乳剂生物利用度较高。 -乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积 -乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用 -油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收 -油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运 3混悬剂 -溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。 -影响混悬剂中药物吸收的因素有：混悬剂中的粒子大小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、粘度以及各组分间的相互作用等因素都可影响其生物利用度。,(二)固体制剂,1散剂 -散剂比表面积大，服用后不经崩解和分散过程，吸收较快，生物利用度较高。 -散剂的粒子大小、溶出速度、药物和其它成分间的相互作用等可能影响药物吸收。 -散剂的贮存条件也会对药物吸收产生影响。 2胶囊剂 -胶囊剂制备时不需加压力，服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散,吸收较好。 -明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有1020min的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并不重要。 -药物颗粒的大小、晶型、湿润性、分散状态、附加剂的选择、药物与附加剂间的相互作用等剂型因素影响胶囊剂中药物的吸收。 -胶囊贮藏时相对湿度和温度对胶囊的崩解性有较大的影响。 3片剂 -片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程。 -影响片剂中药物吸收的因素很多，除生物因素外，还有药物的颗粒大小、晶型、pKa值、脂溶性，片剂的崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等剂型因素。,三、制剂处方对药物吸收的影响,(一)辅料的影响 1.粘合剂 粘合剂可增加颗粒之间的粘结能力，但过量的粘合剂能延缓片剂的崩解。 2.稀释剂 稀释剂对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用强，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度会显著降低； 亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，有利于药物的吸收。 3.崩解剂 崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。 4.润滑剂 疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良,影响片剂的崩解与溶出； 亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。 5.增粘剂 通常药物的溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。 6.表面活性剂 增加药物粒子表面的湿润性，增加药物的溶出和吸收。,三、制剂处方对药物吸收的影响,(二)药物间及药物与辅料间的相互作用 1.胃酸调节 胃肠道的pH值对药物的解离度有重要的影响。若同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影响。 2.络合作用 药物在制剂中可能与辅料发生相互作用，如络合物的形成，药物络合物的性质，如溶解度、分子大小、扩散性以及油/水分配系数，可能与原来的药物有很大的差别。 3.吸附作用 吸附作用(adsorption)分为物理吸附和化学吸附，若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少。 4.固体分散作用 固体分散作用(solid-dispersion)既可加快药物的溶出，也能延缓药物的释放，依赖于所使用载体材料的性质。 5.包合作用 包合物(inclution compound)的形成可视为药物与包合材料产生了相互作用的结果。常用的主分子材料为环糊精(-CYD)，脂溶性药物的疏水键与-CYD空洞中疏水键相互作用，极性药物分子与-CYD的羟基形成氢键结合，形成水溶性较大的包合物。,四、制剂制备工艺对药物吸收的影响,(一)混合与制粒 1.混合 混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于小剂量的药物影响更明显。如用溶媒分散法将剂量小的药物配成溶液再与辅料混合，比将药物直接与辅料混合分散均匀度好得多，亦有利于药物的溶出。 2.制粒 制粒方法不同，不仅所得颗粒的形状、大小、密度和强度不同，而且其崩解性、溶解性也 可能有很大差别，药物疗效会受到影响。 (二)压片与包衣 1.压片 压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。 压力与溶出速度的关系与原料及辅料有关。 2.包衣 包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低。 一些肠溶衣片的疗效与胃肠道pH值及片剂在胃中的滞留时间有关。 包衣片中药物的溶解速度也增塑剂和着色剂等附加剂有关。 包衣制剂贮存过久也会影响药物体内释放。,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统 (一)分类 1.分类依据 BCS是依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。 药物的BCS分类与体内外相关性预测,一些药物的BCS归属一览表,2分类标准的定义 -剂量值 在BCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推荐的最大剂量(以mg计)。 -溶解性 高溶解性的药物是指在37下，pH 在17.5的范围内，剂量/溶解度比值(D:S ratio)小于250ml的药物。在pH17.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 -渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90以上的药物被吸收药物(指相对于给药剂量的药物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度)。,3分类系统与剂型设计 -型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。 依据FDA依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验的指导原则，生物学实验免做(biowaiver)目前只限于I型药物，制剂还必须满足以下条件：为速释型口服固体制剂(30min内释放85以上)；辅料不能影响主药吸收的速度和程度。但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则。 -型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。 -型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。 -型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。对于型药物通常考虑采用静脉途径给药。,(二)分类系统与有关参数的关系,生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。 -吸收数(absorption number, An) -剂量数(dose number, Do) -溶出数(dissolution number, Dn) 对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能性，也可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。,吸收指数 (An) 吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示： An Peff Tsi / R = Tsi / Tabs 式中Peff为有效渗透率，R为肠道半径，Tsi为药物在肠道中的滞留时间，Tabs为肠道内药物的吸收时间。 如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收(如溶液剂)，则药物的吸收分数(F)与吸收参数(An)呈以下指数关系： F = 1 - e - 2An 当某药物An =1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%；当An 1.15，药物口服最大吸收分数F90%，提示该药物的渗透性高，才有可能使药物接近完全吸收。,(二)分类系统与有关参数的关系,(二)分类系统与有关参数的关系,剂量指数 (Do): -剂量指数是评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计算： 由上式可知，剂量指数等于一定剂量的药物在250ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。药物的Cs越大，Do值越小。 如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则Do并不重要。通常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。 如果吸收过程不受溶出的限制(混悬剂)，F值可用下式计算： F = 2An / Do 上式表明，吸收分数与An和Do相关,溶出指数 (Dn) 溶出参数与多种药物特征参数有关，用下式表示： Dn(3D / r2)(Cs /)Tsi Tsi / Tdiss 式中D为扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物的溶解度，为药物的密度，Tsi为药物在肠道中的滞留时间，Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。 溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数F密切相关。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的An值，但由于受Dn和Do影响，吸收分数F会有很大变化。,(二)分类系统与有关参数的关系,一些代表性药物的有关计算参数,Csmin：体内pH值(17.5)和体温环境中最小的生理溶解度 Vsol：在最小生理溶解度条件下，完全溶解所给剂量的体液容积 Do：剂量数，即Do=剂量/Vo/ Csmin；Vo表示胃的初始容积，以250ml计 Dn：溶出数，r0=25um,D=510-6cm2/s,=1.2mg/cm3,Tsi=180min,4分类系统与Do、Dn、An值的关系,分类系统各类别与Do、Dn、An值对应关系 高溶解度药物 药物溶出快制剂,二、 促进药物吸收的方法,(一)提高药物溶出速度 1增加药物的溶解度 -(1)制成盐类 将难溶性弱酸性药物制成碱金属盐、弱碱性药物制成强酸盐，可使溶解度增加。 -(2)制成无定型药物 一般情况下，无定型药物溶解时不需要克服结晶能，所以比结晶型容易溶解，溶出 较快。 -(3)加入表面活性剂 使用表面活性剂时，应该注意其浓度适量； 高浓度的表面活性剂可能会使细胞膜溶解，影响药物吸收。 -(4)用亲水性包合材料制成包合物 采用亲水性环糊精衍生物包合后可提高难溶性药物的溶解度，促进药物吸收。 2增加药物的表面积 通常采用微粉化技术、固体分散技术等来增加药物的表面积。,二、 促进药物吸收的方法,(二)加入口服吸收促进剂 -透过促进剂(permeation enhancer)或吸收促进剂(absorption enhancer) 能特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质 -影响口服药物透膜的主要生理因素有： 黏膜黏液层:延缓药物的扩散 不流动水层:限制药物在绒毛间的扩散 细胞间的紧密连接处:阻碍水溶性药物的通过 生物膜:限制低脂溶性药物的透过 在制剂中加入吸收促进剂可改善上述特征，使药物的吸收速度和吸收量增加。,改善跨细胞膜途径吸收机制有： -改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠 -提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪酸钠 -膜成分的溶解作用：胆酸盐 -与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的 空隙增大，开放极性通道。 促进细胞旁路转运机制有： -溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰岛素扩散 -肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖、氨基酸 -此外，细胞外Ca2+的螯合作用、上皮细胞ATP的消耗、对磷脂酶C介导的紧密连接 物的调节及NO对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。,药物口服吸收促进剂一览表16、17,胆盐 胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠 表面活性剂 聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、 月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、 脂肪酸 癸酸钠、油酸 环糊精 羟丙基-环糊精、甲基-环糊精 甘油酯 植物油、中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯 水杨酸盐 水杨酸钠、甲氧水杨酸钠 螯合剂 EDTA、皂角苷 可溶胀性聚合物 淀粉、壳聚糖、polycarbophil 其他 柠檬酸、CO2泡腾剂、NO供体,类 别 物 质,三、控制药物释放剂型设计,速释制剂(immediate-release preparation) -相对于缓控释制剂的普通制剂 -采用特殊的辅料和方法制备的比普通制剂释药速率还要快的制剂 口崩片和口溶片 分散片和泡腾片 缓、控释制剂(sustained-release preparation and controlled-release preparation) -通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，药物能在较长时间内 持续释放以达到长效作用。,设计缓、控释系统时主要应考虑以下因素,药物的油水分配系数 -药物的透膜能力取决于油/水分配系数 药物的稳定性 -在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物则不适于设计成口服缓、控释给药系统 药物体内吸收特征 -根据药物的吸收特性来决定某药是否适合制成缓、控释制剂 昼夜节律 药物的运行状态,迟释制剂(定位释药制剂),1.口服胃滞留制剂 -胃内漂浮型： 服药后在胃内环境作用下体积膨胀，导致其相对密度小于胃内容物而在胃 液中呈漂浮状态，延长其在胃内停留时间 -胃内膨胀型： 可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃内释药 -胃壁粘附型： 利用生物膜粘附性聚合物与胃黏膜之间静电或氢键作用，延长胃内滞留时间,2口服小肠迟释制剂 -防止药物在胃内失活或对胃产生严重刺激性或将药物输送至某一特殊部位 -pH敏感型：选用不同类型的pH肠溶材料包衣 -时控型：通过改变释药系统时滞的长短控制药物释放时间及释放位置,3口服结肠迟释制剂 即：口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery system, OCDDS) -适用于在胃肠道上段易降解的蛋白质和多肽类药物的口服给药 -适