临床肿瘤学概述

邵阳市中心医院肿瘤中心 陈勇,肿瘤学,第一部分 临床肿瘤学的发展现况,一.肿瘤发病率增加,1.环境：空气和水的污染、吸烟、不良生活习惯 2.其它疾病死亡率下降 3.平均寿命延长 4.现代化诊断方法 5.重视,二.常见肿瘤的发生情况及动态变化,1.世界 每年新发生癌症病约1000万人，死亡600-700万人 居民死亡原因：第一位 发达国家(22.3%) 第二位 发展中国家(9.5%) 前7位癌症为：肺癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌、 肝癌、子宫颈癌和食管癌,2.中国 居民死亡原因变化很大 50年代 呼吸系统疾病、急性传染病、肺结核 70年代 脑血管病、心脏病、癌症 90年后 癌症、脑血管病和呼吸系病 常见肿瘤变化也很大 明显增加：肺癌、大肠癌和乳腺癌 明显减少：胃癌、子宫颈癌和食管癌 死亡原因：城市 136/10万人口（第一位） 农村 108/10万人口（第二位）,三.肿瘤发生的原因,* 吸烟 * 营养因素 * 放射线和紫外线 * 微量元素 * 化学致癌物 * 内分泌失调 * 微生物感染 * 免疫抑制 * 慢性疾病 * 遗传因素,基因的异常包括： 1. 抑癌基因丢失：p53、p16、Rb等 2. 原癌基因被激活：ras、myc、c-erbB、bcl-2、kit等,四.肿瘤的形成和发展, 肿瘤是由机体细胞突变而来的，不是外来的 是正常细胞长期在多种内、外因素作用下发生基因调 控的质变，导致过度、无休止增殖的后果 内因：已证实的有遗传、营养和内分泌失调、细胞免 疫缺损和长期过度应激反应 外因：包括物理性、化学性和生物性等多种因素,五.肿瘤的诊断 定性、定位、分期、分级,定性和定位诊断,1.全身任何部位，除头发和指甲以外 2.重视临床症状和体征 3.影像学检查 4.细胞或组织学 5.肿瘤分子标志,分期和分级,1.不断发展 2.分期和分级与预后明显相关 3.对治疗方案的制订有指导意义 4.影像学检查、肿瘤标志物和病理检查是重要手段,TNM分类和分期 1.临床分类(CTNM)：Tx、T0、T1、T2；Nx、N0、N1、 N2、N3；Mx、M0 2.病理学分类(PTNM)：同上但有手术后病理学分类 3.组织学分级：Gx、G1（高分化）、G2（中分化）、G3 （低分化）、G4（未分化）,六.肿瘤的治疗,美国NCI(以乳腺癌为例)阐明肿瘤发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 1894 乳腺根治术 发现X线 20% 1920 抗生素 250KV 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 治愈绒癌 33% 1957 微小转移灶 60Co机 辅助化疗 1961 直线加速器 治愈白血病及晚期霍奇金病 36% 1970 切除转移瘤 放射增敏 免疫治疗 细胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药 41% 1980 保守手术 快中子治疗 基因工程药物 过继性免疫疗法 整形手术 应用CT设计 单克隆抗体 剂量强度 ABMT 49% 1985 与其它治疗方法结合 初次化疗、解决耐药 三维放疗 生物化疗、针对靶系统 反义核苷酸制剂 59% 1990 检测转移 监测治疗反应 测定残余肿瘤 69% 2000 分子靶向治疗 放免靶向治疗 mini-ABMT,第二部分 肿瘤诊疗新技术和新概念,一.治疗模式,手术、放疗、化疗传统模式 生物治疗（biotherapy）最新模式 微创治疗（RFA、氩氦刀、HIFU刀、TACE等） 光动力疗法(PDT) 热疗（体外、体内(RFA、HIFU、血透式热疗） 中西医结合 “模糊”模式,四大模式,补充模式,二.诊断模式,物理诊断（影像和功能影像） 定位（半确定） 组织细胞学诊断 定性（确定） 生物学诊断（分子标志和器官功能）定性和定位,（辅助）,三.肿瘤功能显像诊断技术,PET 或PET-CT （肿瘤显像） SPECT（肿瘤显像、骨显像）,聚能刀治疗前后PET检查,乳腺癌术后肺转移,治疗前,治疗后,四.适形放疗和放射 肿瘤学原则,1.几个概念 * 约70%的肿瘤患者在患瘤某一阶段需放疗 * 放疗专家现要熟知医学和肿瘤学，又要熟知放射物理 学和放射生物学 * 放疗属局部治疗，但对全身有重大影响 * 放疗既可用于根治，也可用姑息,2.放射治疗分类 外照射（x、电子束）：又称放疗，x刀、赛博刀、 刀、质子刀、重离子刀等 内照射（、）：核素治疗（如89Sr,32P,131I等） 或放免靶向治疗（生物导弹）等,3.放射剂量 旧单位：rad（拉德）：即每克组织中沉淀100尔格的能量 新单位：Gy（Gray，格雷），它相当于1kg组织沉淀1焦尔能量 换算：1Gy=100cGy=100rad,4.肿瘤放射生物学 肿瘤有多大？ 肿瘤长的有多快？ 肿瘤对射线的敏感性如何？ 肿瘤对细胞丢失的反应是繁殖加快。,5.实施放疗的原则 严格掌握适应症和治疗目的（根治或姑息） 严格控制剂量和分割（2Gy 5/周 TD 35-70Gy vs超分割） 适当运用手术前后放疗、放化、放生、放光联合等模 式，酌情使用放疗增敏剂（阿米福汀等） 尽可能采用调强适形放疗（CT与模拟定位、治疗计划系统相结合）,五.内科肿瘤学原则,1.肿瘤负荷与肿瘤的异质性 2.联合化疗 3.给药剂量和途径 4.造血支持 5.放化、生物化疗、内化等综合治疗模式 6在较短时间内达到CR 7.中西医结合以西为主是明智的选择,六.外科肿瘤学原则,1.手术活检 2.穿刺活检 3.活检标本不是清一色放入福尔马林固定（电镜、流式、药敏等） 4.术前定性、分期（分级）是避免失误的重要环节 5.术前应做好标志物检查和体能状态估计 6.采用适于该分期的癌瘤手术是大多数肿瘤的有效治疗,7.根治手术治疗的主要特点是多数治愈，使未治愈的病 人延长生命 8.姑息性手术是为了改善生活质量，防治并发症 9.手术与其它方法的综合应用可以有效提高疗效 10.转移病灶并不是手术治愈的禁忌症 11.技术革新使外科手术治疗小、准、易,七.肿瘤的预防普查 和早期诊疗, 实体瘤外科手术治疗是至今为止的首选模式 这种模式仅限于早中期患者有治愈可能 多种肿瘤分子标志多方法、多次动态观测以获取许多生 物学信息 分子标志可协助诊断，确定治疗靶点、疗效和复发监测 发现和治疗癌前病变 改变不良行为习惯,肿瘤分子标志的定义 肿瘤分子标志是由肿瘤组织和细胞产生的异常表 达的生物活性物质。故临床上可通过检测血、尿、胸腹水等体液或肿瘤组织细胞中（细胞膜或胞浆）的肿瘤分子标志作为诊疗指标（靶标）。,肿瘤分子标志的检测方法 酶联免疫法 免疫发光法 放免法 生物芯片法 分子病理学方法,肿瘤分子标志的应用 * 高危人群筛选 * 肿瘤治疗选择 * 肿瘤治疗疗效监测 * 手术或放化疗后肿瘤复发转移的监测 * 肿瘤组织来源的依据和肿瘤鉴别诊断 * 预后判断 * 寻找生物治疗靶点,肿瘤生物治疗基本 概念和方法,第三部分,肿瘤生物治疗（Biotherapy)是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的针对性靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。,一.肿瘤生物治疗 的主要内容, 体细胞治疗与细胞因子治疗 肿瘤疫苗与树突状细胞 分子靶向治疗和放射免疫靶向治疗 肿瘤的抗血管生成治疗 肿瘤的基因治疗 生物反应调节剂的应用,二.肿瘤生物治疗主要进展,1.树突状细胞介导肿瘤的生物治疗 树突状细胞(dendritic cells, DC)是人体内最有效的抗原提呈细胞。在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，临床试验显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。,2.分子靶向治疗 肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，其中最引人注目的是：Herceptin(赫赛汀)、Rituximab (美罗华)、Avastin(贝伐单抗）、IMC-C225、Glivec(格列卫) ZD1839(Iressa，易瑞沙)和OSI774(Tarceva)。,Herceptin 有效成分 Trastuzumab 通用名 Herceptin 剂型：浓缩滴注剂用粉剂和稀释剂 包装：440mg/瓶 给药途径：静脉滴注,Small Molecule Inhibitors of EGFR Tyrosine Kinase (EGFR-TKIs),Intracellular inhibition of tyrosine autophosphorylation and downstream intracellular signaling Compete with ATP for binding with the intracellular catalytic domain of TK Pharmacore modeling used to design potent and selective EGFR-TKIs Examples: - STI571（Glivec) ZD1839 (Iressa) OSI774 (Tarceva),Glivec，又名Gleevec(STI571)，是瑞士诺华(Novatis)公司推出,FDA于2001年5月批准上市的一种抗白血病新药。去年2月FDA又批准胃肠恶性基质细胞瘤。目前还试用于脑胶质瘤、小细胞肺癌等实体瘤的治疗，并取得理想疗效。,ZD1839 （Iressa，易瑞沙），已在日本、美国、中国、欧洲等地上市，主要用于NSCLC、头颈肿瘤、结直肠癌等的治疗,3.单克隆抗体标记放射性核素的放射免疫治疗 随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用核素标记单抗的放射射免疫治疗也有了较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素的联用应用在治疗NHL取得了尤其令人瞩目的疗效。, 较为成熟且已经获得FDA批准用于临床的核素标记抗 CD20抗体包括：90Y ibritumomab tiuxetan(Zevalin) （须同时联用111Inibritumomab tiuxetan以帮助显 像）， 131I-anti-B1 抗体（Bexxar）,三.肿瘤的综合治疗,根据病人的机体状况，肿瘤的类型、侵犯范围（分期）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有治疗理念、方法和技术，以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量 。,重视病人机体和疾病 不排斥任何有效治疗方法 最终目的（金标准）是较大幅度提高治愈率和生存质量 特别强调治疗手段的合理性、计划性和针对性 特别强调分清治疗目标的根治性和姑息性 特别强调各种治疗方法的有效性和局限性 特别强调手术的创伤性，化疗的多药耐药性和放疗的放射敏感性, 传统方式 术前放化疗 放化疗同时进行 生物治疗在综合治疗中的应用,综合治疗的几种模式,四. 生 物 化 疗,肿瘤综合治疗的新观念、新模式、新希望,生物化疗（Biochemotherapy），顾名思义，是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的全新综合治疗模式，这种模式以前有人称之为“免疫化疗” 。,化学治疗的特点 大多为细胞毒药物，靶向性不强，故一方面杀 伤肿瘤细胞，另一方面能明显影响患者造血、 免疫和某些器官(系统)的功能 易产生多药耐药而失败 常常需要联合用药或与其他疗法同时或序贯应 用，以提高缓解率，减轻毒副反应,生物化疗成功范例 NHL CHOP-R NSCLC AVASTIN+TAX/NVB/CBP CD20阳性B细胞NHL Rituximab+CHOP HER2阳性的乳腺癌 Herceptin+TAX/NVB 结直肠癌 Avastin/C225+CPT11,用药前,Herceptin+NVB(用药7W后),五.肿瘤分子靶向诊疗 基本知识,何谓肿瘤靶向治疗？,器官靶向 NO ! 细胞靶向 Yes ! 分子靶向 OK !,（二）基本程序,1. 取材制片,手术活检 穿刺活检 抽取积液 镜下取材,1. 取材制片,免疫组化 福尔马林固定蜡块白片染色读片 FISH、CISH 原位荧光杂交蜡块白片镜下计数 基因突变 无水酒精固定DNA/RNA提取测定分析 体液脱落细胞 收集提取甩片染色读片 Southern、 PCR、ELISH 新鲜冰冻制备测定分析,1. 取材制片,FISH 原位荧光杂交 (荧光、荧光显微镜下) CISH 发色原位杂交 ( 辣根过氧化酶、光镜下),2. 完成组织细胞学检查及会诊 3. 尽可能进行针对性分子病理标志检查,单抗靶向,针对HER2 Herceptin (赫赛汀) 针对EGFR IMC-C225 (Erbitux,Cetuximab) 针对CD20 Rituxan (美罗华) 针对CD33 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 针对CD52 Campath (Alemtuzumab) 针对VEGF Avastin (Bevacizumab),放免靶向,Zevalin (90Y / 111In标记的CD20单抗) Bexxar (131I标记的鼠源性抗B1抗体) 131I-chTNT (131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗),4. 拟定和实施分子靶向治疗的方案,完成影像、生化(功能和肿瘤标志物)等背景资料收集 选择靶向药物和确定整体方案(用量、用法和疗程) 决定联合用药的方案(联合或序贯) 方案具体实施和毒副反应观察处理 疗效评价和方案调整,（三）分子病理标志,分子病理标志的分类,治疗靶位标志：EGFR、VEGF、 CD20、 HER2/neu、CK19、CD52、CD117、BA46、 CEA、 PSA/PSMA、