个体化治疗在晚期结直肠癌治疗的地位和思考ppt课件.ppt

个体化治疗在晚期结直肠癌 治疗的地位和思考,转移性结直肠癌中常用的药物和方案,指南推荐的mCRC一线治疗方案,1. Adapted from: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.2012 2. Adapted from Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2010,*仅KRAS 野生型,可耐受高强度治疗的患者,FOLFOX/XELOX 贝伐珠单抗,FOLFIRI + 贝伐珠单抗,FOLFIRI 西妥昔单抗*,5-FU/LV 或卡培他滨 贝伐珠单抗,可耐受高强度治疗的患者,双药化疗方案+ 贝伐珠单抗,双药化疗方案+ 贝伐珠单抗,双药化疗方案+ 贝伐珠单抗,双药化疗方案+ 西妥昔单抗,KRAS,突变,未知,野生型,ESMO2,NCCN1,卫生部结直肠癌诊疗规范推荐靶向治疗mCRC,FOLFOX和FOLFIRI方案 在mCRC一线和二线治疗中的疗效相当,Tournigand, et al. JCO 2004,中国一线mCRC治疗药物的选择状况,调查显示，国内一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础 的化疗为主,来源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate,基于奥沙利铂的方案 FOLFOX、XELOX,基于伊利替康的方案 FOLFIRI、 CPT-11单药,其他化疗方案 5FU/L、 FT207/L,靶向+化疗,20%,0%,40%,60%,80%,67%,10%,18%,5%,靶向药物的出现，进一步延长了mCRC患者的生存,最佳支持治疗,5-FU/LV,卡培他滨,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOX/ FOLFIRI序贯,化疗+ 靶向药物,6个月1,16-18个月5,20个月6,24-30个月7-9,16-18个月4,12个月1-3,12个月3,单药方案,双药方案,1. Scheithauer, et al. BMJ 1993; 2. Thirion P, JCO 2004; 3. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 4. Douillard,Lancet 2000; 5. De Gramont, JCO 2000; 6. Tournigand, et al. 2004; 7. Charles S, et al. JCO. 2007; 8. Grothey, et al. JCO 2008; 9. Douillard, et al. ASCO 2011,中位总生存期,靶向药物选择考量的因素,对于大部分无法手术的转移性结直肠癌患者，治疗的主要目标是延长生存，并维持生活质量 针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素： 适合的联合化疗方案 生物标记物 遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则 安全性,医学百事通，医生在线咨询,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素： 适合的联合化疗方案 生物标记物 遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则 安全性,OS PFS,多个III期临床研究显示， 安维汀联合奥沙利铂为基础的方案均有生存获益,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE (n=410)3,CAIRO-2 (n=368)2,NO16966 (n=1,400)1,20.3,24.5,21.3 vs 19.9,MACRO (n=239)4,23.4,中位 OS/PFS (月),XELOX,XELOX,奥沙利铂 为基础的化疗,XELOX/ FOLFOX4,HORIZON III (n=713)5,21.3,FOLFOX6,10.7,11.4,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,+,30 25 20 15 10 5 0,安维汀 +,+ 与单用化疗相比，有显著差异,OS PFS,多个III期临床研究显示， 安维汀联合伊利替康为基础的方案均有生存获益,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE (n=115)3,AVIRI (n=209)7,20.5,22.2,中位 OS/PFS (月),FOLFIRI,伊利替康 为基础的化疗,IFL,AVF2107g (n=813)6,20.3 vs 15.6,BICC-C (n=57)8,9,28.0,FOLFIRI,11.7,11.0,10.6 vs 6.2,11.2,+,30 25 20 15 10 5 0,安维汀 +,+ 与单用化疗相比，有显著差异,多项观察性研究验证 安维汀联合以奥沙利铂为基础的方案的生存获益,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011,24.4,23.6,德国研究 (n=312)1,BRiTE (n=1,093)2,BRiTE (n=94)2,First-BEAT (n=552)3,First-BEAT (n=346)3,25.8,24.3,23.7,ARIES (n=739)4,30 25 20 15 10 5 0,26.3,安维汀 +,FOLFOX,FOLFOX,XELOX,XELOX,奥沙利铂为 基础的化疗方案,FOLFOX,9.8,10.4,中位 OS/PFS (月),27.0,10.5,24.4,9.8,25.9,11.3,24.3,9.9,23.6,11.0,23.0,10.8,多项观察性研究验证 安维汀联合以伊利替康为基础的方案的生存获益,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011,27.0,24.4,23.0,22.9,德国研究 (n=1,075)1,BRiTE (n=279)2,First-BEAT (n=503)3,30 25 20 15 10 5 0,26.3,ARIES (n=191)4,安维汀 +,FOLFIRI,FOLFIRI,伊利替康为 基础的化疗方案,FOLFIRI,11.0,11.3,10.8,9.5,中位 OS/PFS (月),25.8,10.4,26.3,9.5,22.9,10.8,23.7,10.5,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素： 适合的联合化疗方案 生物标记物 遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则 安全性,医学百事通网络会诊,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011,24.5,奥沙利铂 为基础的化疗,30 25 20 15 10 5 0,中位 OS/PFS (月),对于KRAS 野生型 mCRC 安维汀一线治疗获得一致的OS和PFS获益,22.4,XELOX,PACCE3 (n=203),CAIRO-22 (n=156),19.8,AGITG MAX5,6 (n=152*),27.7 vs 17.6,AVF2107g1 (n=152),IFL,希罗达 丝裂霉素 C,安维汀 +,19.8,PACCE3 (n=58),伊利替康 为基础的化疗,11.5,10.6,8.8,13.5 vs 7.4,12.5,28.0,10.8,AIO-06044 (n=100),XELOX/ XELIRI,+,OS PFS,+ 与单用化疗相比，具有显著差异,II/III期研究显示，西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型 mCRC 的OS和PFS获益结果不一致,COIN (n=729)3,OPUS (n=179)2,CRYSTAL (n=348)1,NORDIC VII (n=303)4,FLOX,FOLFOX4,XELOX/ FOLFOX,FOLFIRI,西妥昔单抗 +,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011; 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011,中位 OS/PFS (月),+,+ 与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异,+,+,COIN (n=729)3,OPUS (n=179)2,CRYSTAL (n=348)1,NORDIC VII (n=303)4,FLOX,FOLFOX4,XELOX/ FOLFOX,FOLFIRI,OS,PFS,23.5,20,22.8,18.5,17,17.9,20.1,22,9.9,8.4,8.3,7.2,8.6,8.6,7.9,8.7,24.5,西妥昔单抗 + FOLFIRI,CRYSTAL1 (n=666),19.8,安维汀 + oxaliplatin-CT,22.4,AVF2107g6 (n=152),27.7,17.9,FOLFIRI,安维汀 + irinotecan-CT,安维汀 + XELOX,PACCE7 (n=115),PACCE7 (n=404),17.6,OPUS2 (n=179),COIN3 (n=729),西妥昔单抗 + FOLFOX4,FOLFOX4,西妥昔单抗 + XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,17.0,18.5,22.8,20.0,23.5,+,+,NORDIC VII4 (n=194),西妥昔单抗 + FLOX,FLOX,20.1,28.0,安维汀 + XELOX/XELIRI,AIO-06049 (n=100),安维汀一线治疗KRAS野生型mCRC 获得最长的OS获益28个月,安维汀 + IFL,安慰剂 +IFL,中位 OS (月),30 25 20 15 10 5 0,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,+ 与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异,CAIRO-28 (n=156),22.0,西妥昔单抗,安维汀,安维汀一线治疗KRAS野生型mCRC PFS均超过10个月,11.5,14 12 10 8 6 4 2 0,Median PFS (months),11.0,10.6,13.5,8.6,7.4,8.6,7.2,8.3,8.4,9.9,+,+,+,8.7,7.9,10.8,西妥昔单抗 + FOLFIRI,安维汀 + oxaliplatin-CT,FOLFIRI,安维汀 + irinotecan-CT,安维汀 + XELOX,西妥昔单抗 + FOLFOX4,FOLFOX4,西妥昔单抗 + XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,西妥昔单抗 + FLOX,FLOX,安维汀 + XELOX/XELIRI,安维汀 + IFL,安慰剂 +IFL,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,CRYSTAL1 (n=666),CAIRO-28 (n=156),AVF2107g6 (n=152),PACCE7 (n=115),PACCE7 (n=404),OPUS2 (n=179),COIN3 (n=729),NORDIC VII4 (n=194),AIO-06049 (n=100),+ 与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异,对于KRAS 突变型 mCRC， 安维汀一线治疗获得一致的OS和PFS获益,PACCE3 (n=125),CAIRO-22 (n=108),AVF2107g1 (n=78),PACCE3 (n=39),AIO-06044 (n=42),OS,PFS,Bev + IFL,Bev + IFL,IFL,IFL,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,中位 OS/PFS (月),+ 与单用化疗相比，具有显著差异,Bev + oxaliplatin-CT,Bev + irinotecan-CT,Bev + XELOX/XELIRI,Bev +XELOX,Bev + oxaliplatin-CT,Bev + irinotecan-CT,Bev + XELOX/XELIRI,Bev +XELOX,+,PACCE3 (n=125),CAIRO-22 (n=108),AVF2107g1 (n=78),AIO-06044 (n=42),PACCE3 (n=39),安维汀组 安慰剂组,19.9,13.6,24.9,19.3,20.5,21,9.3,5.5,12.5,11,11.9,9.3,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,对于KRAS突变的mCRC患者， 西妥昔单抗不能带来更好的生存获益,EGFR抑制剂在KRAS突变患者中的汇总分析,在KRAS 12或13密码子突变患者中，未观察到任何统计学差异的PFS或OS延长,1. Peeters, et al. ASCO GI 2012 (abstract 383); 2. Tejpar, et al. ASCO 2011 (abstract 3511).,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素： 适合的联合化疗方案 生物标记物 遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则 安全性,晚期结直肠癌治疗中尽量暴露于所有有效药物的理念,11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长,Adapted from Grothey & Sargent. JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,静滴5-FU/LV + 伊立替康 静滴5-FU/LV + 奥沙利铂 静注5-FU/LV + 伊立替康 伊立替康, + 奥沙利铂 静注5-FU/LV LV5FU2 FOLFOXIRI CAIRO,三药治疗患者比例(%),一线治疗方案,2007,AVF2107g研究和CRYSTAL研究显示： KRAS野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低进展风险,HR=0.44; p0.0001,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,无进展生存期 (月),安维汀+ IFL (n=85) IFL (n=67),0 5 10 15 20 25,7.4,13.5,AVF2107g KRAS WT人群的PFS,预估无进展生存率,无进展生存期 (月),预估无进展生存率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 4 8 12 16 20,9.9,8.4,西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350),HR=0.70; p=0.0012,CRYSTAL KRAS WT人群的PFS,Hurwitz, et al. Oncologist 2009 Van Cutsem, et al. JCO 2011,下降 56%,下降 30%,AVF2107g研究和CRYSTAL研究显示 KRAS野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低死亡风险,0 5 10 15 20 25 30,17.6,27.7,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,预估总生存,时间 (月),预估总生存,时间 (月),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54,20.0,23.5,西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350),HR=0.80 p=0.0093,CRYSTAL KRAS WT人群的OS,AVF2107g KRAS WT人群的OS,Hurwitz, et al. Oncologist 2009 Van Cutsem, et al. JCO 2011,安维汀 + IFL (n=85) IFL (=67) HR=0.58 p=0.04,下降 42%,下降 20%,安维汀转移性结直肠癌III期临床研究中PFS的风险比,风险比（HR）,ARTIST3,NO169662,E32001,1. Giantonio, et al. JCO 2007；2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Guan, et al. WCGC 2010; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Wolmark, et al. ASCO 2009 - Allegra JCO 2010,一线,二线,安维汀一线、二线应用，显著提高生存获益，降低进展风险,AVF21074,*NO16966为进展前持续治疗人群数据,HR=0.61,HR=0.63,HR=0.44,HR=0.54,三线 无III期临床研究,EGFR抑制剂用于KRAS野生型转移性结直肠癌 III期临床研究中PFS的风险比,风险比（HR）,CRYSTAL4,COIN6,PRIME5,NORDIC VII7,Study 1813,CO.171,Amado2,1. Karapetis, et al. NEJM 2008; 2. Amado, et al. JCO 2008 3. Peeters, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011 6. Maughan, et al. Lancet Oncol 2011; 7. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 8. Alberts, et al. ASCO 2010,一线,二线,三线以上 （单药）,EGFR抑制剂越在晚期后线应用越有优势，生存获益更多,HR=1.07,HR=0.96,HR=0.8,HR=0.7,HR=0.73,HR=0.4,HR=0.45,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素： 适合的联合化疗方案 生物标记物 遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则 安全性,安维汀相关不良反应 明确、可预期并可管理,安维汀具有良好的耐受性: 多为1/2级不良反应,Hatake et al, ASCO GI 2009,III期临床研究显示安维汀一线治疗 3/