（推荐课件）MMPs简介.ppt

MMPs简介,分类及分布,生理病理作用,3,结构,1,2,药物,4,目录,MMPs,MMPs（matrix metalloproteinases），即基质金属蛋白酶，是指一个肽链内切酶家族 功能是降解ECM,依赖于Mg2+ Zn2+ 等金属离子发挥作用 其家族成员具有相似的结构,一般由5个功能不同的结构域组成： （1）疏水信号肽序列 （2）前肽区，主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后，MMPs酶原被激活 （3）催化活性区，有锌离子结合位点，对酶催化作用的发挥至关重要 （4）富含脯氨酸的铰链区 （5）羧基末端区，与酶的底物特异性有关 其中酶催化活性区和前肽区具有高度保守性。MMPs成员上述结构的基础上各有特点。各种MMP间具有一定的底物特异性，但不是绝对的。MMPs与ECM，多对多，效率不同。,结构,目前MMPs家族已分离鉴别出二十余种以上。根据结构及底物特异性，将MMPs分为6类： 胶原酶：包括MMP-1、MMP-8、MMP-13; 其主要水解底物是纤维类胶原,即I、II、III型胶原 明胶酶：分为明胶酶A(MMP-2)和明胶酶B(MMP-9);主要水解变性胶原及基膜的主要成分IV型胶原 基质降解素：包括基质溶解因子1(MMP-7)和基质溶解因子2(MMP-26) 间质溶解素：包括MMP-3、MMP-7、MMP-10;其中MMP-3和MMP-10的水解底物比较广泛,如型胶原、蛋白聚糖、明胶及糖蛋白等 膜型基质金属蛋白酶(MT-MMPs)：包括MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25 其他类型MMP,分类,MMPs来源广泛，在某些情况下几乎来自所有的间质细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌胞及泡沫细胞,巨噬细胞、中性粒细胞和免疫细胞、肿瘤细胞都能产生 MMPs,分布,参与胚胎形成、血管新生及伤口的愈合 通常是低水平表达，内源性抑制剂包括TIMPs、RECK(2 巨球蛋白和Kazal 基序逆向诱导半胱氨酸丰富蛋白，reversion-inducing cysteinerich protein with kazal motifs)，在正常生理条件下，生物体的MMPs 与TIMPs 保持平衡状态，这对维持机体内ECM 稳态至关重要,生理状态下,肾小球硬化和肾间质纤维化等肾脏疾病：表达下调，ECM沉积 组织重构、风湿性关节炎及牙周炎等炎症、恶性肿瘤发展、动脉粥样硬化(AS)和急性冠脉综合征(ACS)病理进程：表达上调,病理状态下,肿瘤侵袭转移：MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分，改变细胞间粘附，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障 参与血管新生：降解ECM 促进内皮细胞、内皮祖细胞和造血干细胞的迁移；调节VEGFR 等影响内皮细胞的活力和生物学行为；血管生成有多种炎症因子参与，MMPs 也能够招募更多的炎症因子，炎症因子也能进一步促进MMPs 的产生。 抑制肿瘤细胞凋亡：通过激活TGF- 等生长因子 作用于白细胞、单核细胞等破坏免疫系统等影响肿瘤的进展。,肿瘤发展,脂质条纹形成：降解ECM，方便单核细胞向内皮侵入。侵入内膜的单核细胞分化成巨噬细胞，最终转化成泡沫细胞，这些荷脂泡沫细胞在动脉内膜上形成的黄色斑点或条纹，被称为脂质条纹。 MMP-1、3、7、9、10、12、14 斑块形成： 促进血管平滑肌细胞（VSMCs ）的迁移。 VSMCs 在侵入内膜后会由收缩型转变为合成型，开始分泌以I 型胶原、II 型胶原、蛋白聚糖为主要成分的ECM，泡沫细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞等在内膜不断富集，结合胞外基质的改变，逐渐发展为AS 斑块 。MMP-8、10、12、13,AS,斑块破裂: MMPs 一方面可分解维持斑块稳定的胶原；另一方面通过影响VSMCs 增殖，间接影响VSMCs 所产生的胶原含量。 VSMCs 凋亡则可直接破坏斑块稳定，而VSMCs 凋亡所导致的胶原合成减少也是导致斑块不稳定的重要因素。 MMP-2、7、11、12、13、14、16 的表达量升高,MMPs-9 兼具保护性破坏性,PG-5307