（医学课件）小儿风湿免疫疾病.ppt

小儿风湿免疫疾病,1,讲课内容,风湿性疾病 rheumatic disease 川崎病 Kawasaki Disease 免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases 原发性 primary 继发性 secondary,2,.,4岁男孩，主因“发热伴右颈部肿痛4天，皮疹1天”入院 4天前受凉后出现发热，体温最高达39以上，口服布洛芬体温能降至37度，间隔4-6小时体温复又升高，不伴寒战。同时家长发现患儿右颈部肿大明显，且伴触痛。就诊于当地医院，查血常规白细胞总数增高（未见化验单），考虑“急性淋巴结炎”，予以头孢西丁抗感染治疗，体温持续不退，今日胸背部及臀部出现红色皮疹，略高出皮面，压之褪色，不痒。发病来，烦躁，睡眠饮食差，二便正常。 既往、家族、个人史无特殊。,问题：总结病历特点,3,.,病历特点,4岁男孩，急性起病 临床表现为：发热，中高热；右颈部肿痛；皮疹：发热第3天出现，红色充血性斑疹。 抗生素治疗效果欠佳 血常规：白细胞总数增高,4,.,问题：目前可能的诊断？,感染性疾病：猩红热、麻疹等发疹性疾病 化脓性淋巴结炎 ，败血症 传染性单核细胞增多症 风湿性疾病：川崎病、Still病等 药物过敏,5,.,问题：体格检查需重点关注的体征？,生命体征、心肺体检 皮肤（皮疹）、黏膜情况 肝脾淋巴结情况,6,.,双眼球结膜充血,Bilateral bulbar conjunctival injection,体格检查所见,7,.,唇部潮红、干燥、皲裂并有血痂形成； 杨梅舌，口腔、咽部粘膜呈弥漫性充血。,strawberry tongue,8,.,颈部淋巴结肿大,Cervical lymphadenopathy,9,.,皮疹（多形红斑）,Polymorphous exanthem,10,.,edema of hands 硬性水肿,Erythema of palms 掌趾有红斑,11,.,诊断,感染性疾病：猩红热、麻疹等发疹性疾病 化脓性淋巴结炎 ，败血症 传染性单核细胞增多症 风湿性疾病：川崎病、Still病等 药物过敏,川崎病,12,.,1. 发热持续5天以上 2. 双眼球结膜一过性充血 3.口腔粘膜：口唇潮红，杨梅舌，口、咽部粘膜弥漫性充血 4.非化脓性颈部淋巴结肿大，直径1.5cm 。 5.皮疹：多形性红斑，躯干多，不发生水疱及痂皮。 6.四肢末端变化：在急性期有手足硬性水肿，掌跖及指趾端有红斑；在恢复期，甲床皮肤移行处有膜样脱皮。,符合上述主要症状5项（发热必备）以上即可诊断。 有4项主要症状，并且病程中证实冠状动脉瘤（或者扩张）也可诊断。需除外其他疾病。,川崎病诊断标准,13,.,膜样脱皮,Periungual peeling of fingers,14,.,15,.,问题：下一步辅助检查及原因,There is no diagnostic test for Kawasaki disease, but certain laboratory findings are characteristic.,- Nelson W E. Textbook of Pediatrics. 18th. Saunders company. 2007,16,.,感染,易感人群 （遗传学背景）,异常免疫反应,全身性血管炎， 中小动脉受累为主， 尤其损害冠状动脉,病因、病理病生理机制,17,.,循环系统,呼吸系统,消化系统,泌尿系统,神经系统,运动系统,血液系统,全身中小血管炎症,心肌炎 心包炎 冠状动脉受累,肺部渗出,WBC、PLT,关节炎,血尿、蛋白尿,烦躁易激惹,腹泻 转氨酶增高,川崎病全身各系统均可受累,18,.,Coronary artery involvement 冠状动脉炎，扩张dilation，瘤aneurysm 冠状动脉狭窄stenosis，缺血性ischemic心脏病 myocardial infarction 心肌梗死 myocarditis pericarditis和pericardial effusion systemic artery aneurysm,心血管并发症,多发生在起病1-6周。,19,.,aneurysm,stenosis,aneurysm,aneurysm,20,.,1.血常规：白细胞21.56*109/L, 杆状核8%，分叶核60%，HGB 103g/L, PLT 246 *109/L 尿便常规：正常 2. 血沉72mm/h，CRP61mg/L 3.生化：ALT 76IU/L，AST 84IU/L, ALB 32g/L Na+ 132mmol/L LDH 346IU/L, HBDH 322IU/L CK-MB mass 2.1ng/ml, cTnI 0.02ng/ml 脑利钠肽（BNP)：236ng/ml,辅助检查结果,21,.,4. Ig、ASO、RF正常 5. 感染筛查阴性，病毒抗体阴性 6. 胸片、腹部超声正常 7. 心电图：ST-T改变。 8. 超声心动图：左右冠脉轻度增厚，回声轻度增强，起始部直径分别为2.5mm，1.6mm。少量心包积液。,正常冠状动脉主干内径：3岁2.5mm；9岁3mm； 14岁3.5mm。,22,.,23,.,问题：治疗计划及原因,1. 控制全身炎症 anti-inflammatory 阿司匹林Aspirin 大中剂量阿司匹林（常用3050mg/kg.d） 大剂量静脉丙种球蛋白（IVIG）治疗 2. 对症：保肝，营养心肌，抗感染？,24,.,效果： 使冠状动脉瘤发生率从2025%降至24%。 治疗时机： 多主张确诊后早期应用，尽量10天内。 治疗方法： 三种方法：2g/kg1d，1g/kg2天，400mg/kg5天 前两种优于后一种。 副作用： 过敏，血制品等。,大剂量静脉丙种球蛋白（IVIG）治疗,25,.,1979年日本单用泼尼松治疗，冠脉瘤发生率增高，并可促血栓形成，故原则上不使用 1996年研究表明：泼尼松龙加阿司匹林治疗川崎病安全、有效，可预防发生冠脉病变,皮质激素治疗川崎病的重新评价,目前主张皮质激素主要用药IVIG无反应性川崎病，伴有冠脉瘤者可用甲泼尼龙冲击治疗,26,.,应用IVIg 2g/kg分2天冲击治疗，未再发热。 体温正常3天后出现指端脱皮，复查血常规白细胞8.6*109/L, 中性粒36%，淋巴62%，HGB 116g/L, PLT 526 *109/L，CRP 8mg/L。肝功和心肌酶谱正常。心电图正常。,27,.,膜样脱皮,28,.,抗血栓、抗凝治疗 小剂量Aspirin 35mg/kg.d，顿服。,问题：治疗计划有何调整？原因？,29,.,继续口服aspirin 3-5mg/(kg.d)，至少2-3个月，视冠状动脉有无损害决定疗程。 1,3,6,12,24,36月心血管门诊复查UCG，血常规（PLT）等。 9个月内不接种疫苗 出现腹痛、乏力等不适及时就诊，注意心肌梗死的发生。,问题：出院后治疗及随诊计划,30,.,预后良好，大多数经过治疗可治愈。 复发率13%。 死亡原因多为心肌梗塞。,预 后,31,.,冠状动脉瘤转归,冠状 动脉瘤,缩小或消退（病程1年内消退24-55%）,冠状动脉狭窄 缺血性心脏病,血栓形成 内膜增厚钙化，机化,冠状动脉闭塞心肌梗死,瘤破裂伴心包积血,早期动脉硬化（内皮功能受损）？,32,.,最大径9mm，全部病例均发生 狭窄 最大径5mm（但15mm（LCA）或30mm(RCA)者，多发生狭窄,冠状动脉瘤最大径及瘤病变的长度与预后有关,33,.,summary,Kawasaki disease is an acute self-limited generalized systemic vasculitis of unknown etiology that occurs predominantly in infants and young children.,34,.,Fever persisting at least 5 days Presence of at least 4 principal features: -Bilateral bulbar conjunctival injection -Changes in lips and oral cavity -Cervical lymphadenopathy -Rash(Polymorphous exanthem) -Changes in extremities Exclusion of other diseases with similar findings,classic clinical criteria,35,.,急性期 Aspirin（high doses) IVIG 急性期后 Aspirin (low doses),Therapy,36,.,免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases,37,免疫系统的发生发育自胚胎早期开始 出生时尚未发育完善，故小儿（尤其婴幼儿）处于生理免疫低下状态 随年龄的增长趋于成熟,小儿免疫系统的发育及特点,38,.,一、特异性细胞免疫（T细胞免疫）,胸腺thymus： T细胞发育成熟的场所 出生时重1015g，与体重之比为一生中最大的 (X-ray: + ） 34岁(X-ray: -) 青春期后逐渐萎缩,39,.,小儿特点： 足月儿外周血T淋巴细胞绝对计数达成人水平 （占外周淋巴细胞的70%80%） CD4 T细胞相对较多， CD4/CD8比值升高，2岁达成人水平 新生儿T淋巴细胞功能相对不成熟 T细胞产生的cytokines明显低，约3岁达成人水平,40,.,二、特异性体液免疫（B细胞免疫）,骨髓bone marrow： B Cell成熟的场所 淋巴结：各部位发育先后不一 颈和肠系膜淋巴结发育最早，胎龄10周 腹股沟淋巴结出生扪及 扁桃体tonsils：2岁后增大，67岁最大 1213岁淋巴结发育达顶点,41,.,B淋巴细胞,对Ag刺激产生Ab（免疫球蛋白分为IgG, IgA, IgM, IgD, IgE 五类） 标志：CD19，20，21,42,.,生后IgM、IgG、IgA、IgE变化曲线 不同年龄血清IgG、IgA和IgM正常值不同,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,43,.,三、非特异性免疫,吞噬系统phagocytic system： 单核/巨噬细胞(monocytes/macrophage) 中性粒细胞(neutrocytes) 新生儿期趋化性和粘附功能、吞噬和杀伤功能低下,44,.,补体系统 (complement system)： 功能：具有放大特异性细胞免疫、体液免疫及吞噬作用的效用，并可产生炎症反应 出生时血补体成分相当成人的5060% 生后612月达成人水平,45,.,免疫缺陷病（immunodeficiency disease）是指免疫系统的器官、细胞、分子等构成成分发生缺陷，引起免疫反应缺如或降低，导致机体免疫功能低下的一组临床综合征。,免疫缺陷病,46,.,免疫缺陷病分类：,原发性免疫缺陷病（PID） 遗传性，即相关基因突变或缺失所致 继发性免疫缺陷病（SID） 出生后环境环境因素所致，如感染、营养紊乱 获得性免疫缺陷综合征（AIDS） HIV感染,47,.,是一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病。 迄今已发现180多种PID，确定致病基因约130余种。,原发性免疫缺陷病（PID) Primary immunodeficiency diseases,48,.,从出生那一刻起，他就生活在一个无菌透明的塑料隔离罩中. 5岁的时候穿着特制的厚厚的隔菌宇航服第一次走到屋外的世界时，连小小的树叶都让他兴奋惊奇不已. 1983年底，“泡泡男孩”从禁锢了他12年的泡泡里抱了出来。他快死了，医生让他第一次暴露在空气中时，他说他看见雪花在舞蹈，而他口中的雪花只是尘埃 最后的时刻弥留的时刻他母亲终于摸到了他，第一次也是最后一次,为了生存，失去了正常生活。支持？反对？,识别PID并给予正确治疗,49,.,流行病学,未包括选择性IgA缺乏症等轻型免疫缺陷病(1/500) 欧洲：1/10000 美国：1/20000 香港：1/8000 目前我国大陆尚无统计学报道 按1/10000的发病率，我国每年新出生的2500万新生儿中应有2500个，累计病例至少38万,以活产婴计算发病率,50,.,PID传统分类,传统上，PID分为大类 细胞（体液、抗体）免疫缺陷病：50 细胞（细胞）免疫缺陷病：10 20 联合免疫缺陷病 ： 10 20 吞噬细胞缺陷病： 10 20 补体缺陷病：13%,51,.,T细胞/B细胞联合缺陷,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18%,抗体缺陷,原发性免疫缺陷病的构成比:,T细胞缺陷,52,.,the classification of PID (IUIS expert committee, 2011, New York City),Combined immunodeficiencies 联合免疫缺陷病 Well defined syndromes with immunodeficiency 已明确的免疫缺陷综合征 Predominantly antibody deficiencies 以抗体为主的缺陷 Diseases of immune dysregulaton 免疫失调性疾病,53,.,Congenital defects of phagocyte number, function, or both 先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷 Defects in innate immunity 天然免疫缺陷 Autoinflammatory disorders 自身炎症性疾病 Complement deficiencies 补体缺陷,Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol 2011; 2:126.,54,.,三大临床共同表现 Infection autoimmune disease lymphoma,PID临床表现,55,.,1. 感染（反复、严重、持久）,起病年龄：401岁内，4015岁，SCID生后不久 部位：呼吸道最常见，其次胃肠道、皮肤和全身 病原体： 细胞缺陷化脓性感染和肠道病毒； 细胞缺陷病毒，结核杆菌和沙门菌属等细菌感染，真菌和原虫 吞噬功能缺陷金黄色葡萄球菌，化脓性，曲霉菌，结核 补体缺陷奈瑟菌 过程：反复发作或迁延不愈，治疗效果差,56,.,2. 自身免疫疾病,与自身免疫相关的免疫缺陷病 X性联无丙种球蛋白血症 选择性IgA缺乏症 普通变异型免疫缺陷病 胸腺发育不全 高IgM血症 慢性肉芽肿病 补体缺陷 湿疹-血小板减少伴免疫缺陷,易伴发的自身免疫性疾病 关节炎 SLE，JRA 血细胞减少症 ITP 中性粒细胞减少 克隆氏病 SLE 溶血性贫血,免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%14%）,57,.,随年龄增长易发生恶性肿瘤 其发生率较正常人群高数几十倍乃至上百倍。 淋巴系统肿瘤多见，以B细胞lymphoma最多见。,3. 肿瘤,58,.,病史 体格检查 辅助检查,PID诊断,59,.,既往史： 感染：频率，严重程度，持续时间，病原体，治疗反应 自身免疫性疾病、肿瘤、过敏病史 严重麻疹或水痘提示细胞免疫缺陷 脐带延迟脱落提示黏附分子缺陷 疫苗接种史： 减毒活疫苗（脊灰、BCG）接种后异常反应，播散感染 家族史,1.病史,60,.,常有营养不良，发育落后、贫血。 注意淋巴结、扁桃体、肝脾、以及特殊综合征相应体征 淋巴结和扁桃体变小或缺乏提示体液缺陷； 慢性腹泻、淋巴结缺乏、反复念珠菌感染提示SCID 皮疹、瘀点、血便提示WAS,2.体检,61,.,共济失调毛细血管扩张症患儿图片,眼部球结膜毛细血管扩张,62,.,一年中有4次以上新发耳部感染, 一年中有2次以上严重鼻窦炎 2 个月以上口服抗生素治疗无明显疗效 一年中有2次以上肺炎 婴幼儿期生长发育迟缓或仃滞 反复发生深部皮肤或脏器感染 持续鹅口疮或皮肤真菌感染 需要应用静注抗生素才能清除感染 超过两次深部感染（包括败血症） 家庭有PID病史者,PID十条早期预警症状 （美国Jeffrey Modell 基金会）,63,.,适合我国国情的PID早期识别线索,疫苗感染 慢性破坏性气道感染 反复皮肤软组织感 男性、早发、血小板顽固减少 婴儿期外周血淋巴细胞计数明显降低 男性婴儿糖尿病伴严重水样腹泻（IPEX） 男性重症EB 病毒感染（XLP） 婴幼儿HLH 良性淋巴结、脾脏肿大伴自身免疫（ALPS） 严重过敏伴高IgE,中国实用儿科杂志，2011，26（17）：805-807,64,.,胸部X线检查：有无胸腺 全血细胞计数及分类：外周血淋巴细胞80为T细胞 T cell及亚群数量： 正常外周血单个核细胞CD+细胞约占70% CD4/CD8 为1.70.4 皮肤迟发型超敏反应 (PPD）: T细胞增殖试验（淋巴细胞转化试验）：植物血凝素（PHA）等Ag刺激下T淋巴细胞增殖情况及分泌的细胞因子水平,细胞检测,3.辅助检查,65,.,血Ig测定：最常用的指标。不同年龄各有其正常值 B cell计数： CD19细胞计数，正常占外周血单个核细胞的20% 特异性抗体检测： -天然抗体，抗-A、B、AB同种血凝素(IgM)：1岁非AB血型， 1:4为异常 -注入新抗原后 观察相应抗体水平,B细胞检测,66,.,中性粒细胞：1.0x109/L 四唑氮蓝还原试验NBT：慢性肉芽肿病阴性 化学发光试验 WBC趋化试验：高IgE综合征，中性粒细胞缺陷等时下降 中性粒细胞表面粘附分子：白细胞粘附缺陷时下降或缺乏,吞噬功能检测,67,.,血C3，C4等补体成份及其活化片断测定 补体功能测定总补体溶血力(CH50)测定,补体检测,68,.,基因检测 酶测定：红细胞内腺苷脱氨酶（ADA）,其他检测,69,.,PID治疗,一般治疗 替代治疗 replacement 免疫重建（造血干细胞移植） hematopoietic stem cell transplantation 基因治疗 gene therapy,70,.,一般治疗,加强宣传与护理，预防感染 感染时应用合适的抗生素治疗 T细胞缺陷患儿禁忌接种活疫苗 T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生GVHR，必需时，应先用射线（20003000rad）处理 血制品应严格筛查CMV，以防血源性CMV感染,71,.,替代治疗,丙种球蛋白：用于低或者无IgG血症者。每月400600mg/kg，谷底浓度5g/L。 血浆：用于未明原因者。用前需放射线照射。 细胞因子：人重组干扰素治疗CGD。 酶替代：输注经洗涤的红细胞或者注射合成PEG-ADA治疗缺乏ADA的SCID 输注白细胞：用于中性粒细胞数目降低或功能缺陷的患儿。,72,.,免疫重建,骨髓移植、造血干细胞移植。 最好的供体为HLA-A、B和D位点相同的同胞 可治疗SCID，WAS，CGD等，但是对于单纯抗体缺陷一般不主张行造血干细胞移植。,73,.,基因治疗,取得了一定成绩 总体尚处于探索和临床验证阶段,ADA XL-SCID （11例） ZAP70 JAK3 LAD WAS,PNP MHC II CGD XLA,好 好 好 好 好 好,差 差 差 难定,74,.,病例1,男，13岁 生后易患呼吸道感染，每23个月一次，多外周白细胞增高，需抗生素治疗 （口服或者静脉） 8岁时因“支气管炎”于外院住院时发现免疫球蛋白降低，B淋巴细胞为零，诊断“低丙种球蛋白血症，联合免疫缺陷”，此后间断输注丙种球蛋白，每年23次。,75,.,IgA、IgG和IgM水平极低。 T、B细胞亚群： CD3+(总 T)96%； CD19+（总B） 0%； CD3+/CD4+ 41%； CD3+/CD8+ 56%； NK 5% BTK基因检测： 1846-1847insTATA 其母基因检测结果同上 T,76,.,X-连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinemia, XLA,又称Bruton病，是最早(1952年)发现的人类PID 病因：由于Bruton酪氨酸激酶(BTK) 基因（Xq21.3-22）缺陷，引起B细胞分化障碍，导致外周血成熟B 细胞明显减少，血清中丙种球蛋白含量极低甚至缺乏。 X连锁隐性遗传病,77,.,男孩，多生后46个月后发病 反复感染 化脓性细菌最易感 呼吸道感染最常见（支扩），也可有败血症 对肠道病毒易感（疫苗相关脊髓灰质炎） 关节炎：可以是首发表现 体检：慢性消耗体质、贫血 扁桃体/腺样体/淋巴结小/缺如,临床表现,78,.,各类免疫球蛋白浓度低下 IgG 2g/L ( 200mg/dl ) IgA 0.02g/L ( 2mg/dl ) IgM 0.1g/L ( 10mg/dl ) 循环B细胞显著，通常占总淋巴细胞0.5%以下 T淋巴细胞细胞的数量和功能均无损 BTK基因突变检测,实验室检查,79,.,免疫球蛋白替代疗法 治疗XLA的标准疗法。 每4周左右400-600mg/kg，剂量宜个体化，维持IgG水平至少5g/L以上 宜早期开始治疗，以免发生感染所致不可逆性损害 对症治疗：控制感染，预防和治疗各种并发症。,治 疗,80,.,早期诊断并能规律应用IVIG替代治疗者预后良好，大多能健康存活。 未接受正规IVIG治疗者，大约50%以上伴发慢性肺部感染，肺心病，幼年死亡率即很高。,预 后,81,.,病例2,女，11月 间断发热、腹泻2个月。共3次，每次WBC均升高，抗生素治疗有效。既往6个月时肺炎一次。 重度营养不良，5kg，头围小38cm。 血钾低，肝功异常，心肌酶谱增高。,82,.,IgG 6.77g/L, IgA0.34g/L、IgM0.0417g/L T、B细胞亚群 CD3+(总 T) 13%； CD19+（总B） 1%； CD3+/CD4+ 3%； CD3+/CD8+ 10%； NK 84%,83,.,严重联合免疫缺陷病 severe combined immunodeficiency，SCID,是一组以T细胞和B细胞免