PTEN与恶性血液病.ppt

PTEN与恶性血液病,中山大学附属第三医院血液科 王春芝 硕士研究生,关于PTEN,1.PTEN(phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten) 是继P53 、PRb之后的又一种抑癌基因，定位于染色体 10q23. 3 ,由 9 个外显子和 8 个内含子构成 ,全长 200 个 kb 。第 5 个外显子编码第 122123 位氨基酸 ,该编码序列与蛋白质丝氨酸/ 苏氨酸磷酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶活化中心具有同源序列，表明该区域具有双特异性磷酸酶功能. 2、PTEN不仅定位于细胞浆，在细胞核内也发挥重要作用(1)。 (1)Baker, S. J. PTEN enters the nuclear age. Cell ,2007.128, 25-28,2、PTEN的生物学功能 （1）PTEN与PTP ( protein tyrosine phosohatases ,PTP) 催化区同源的序列 ,因此具有 PTP 活性 ,可以使酪氨酸磷酸盐、丝氨酸磷酸盐和局部粘连激酶等酸性磷酸化蛋白去磷酸 ,从而可以负调控多种信号途径包括：三磷酸肌醇激酶( PI3K/ AKT) 途径、灶性粘连激酶(FAK) 途径和丝裂酶原蛋白激酶(mitogen activated protien kinase ,MAPK) 途径等。通过调节以上途径来调控细胞周期、细胞凋亡及肿瘤细胞转移。 （2）PTEN 蛋白的氨基酸序列氨基端与辅助蛋白 tensin 蛋白和肌力蛋白 auxilin 蛋白高度同源 ,而张力蛋白与肌力蛋白的结合与细胞聚集黏附有关 ,影响细胞的浸润及转移。,(3）另外有研究表明：PTEN + / - 小鼠出现了免疫系统的功能紊乱 ,提示 PTEN通过调节免疫发挥抑癌基因的功能（2）。 (2) Suzuki A , Yamaguchi MT ,Ohteki T ,et al. T-cell specific loss of pten leads to defects in central and peripheral toleranceJ . Immunity ,2001 ,14 (5) :523 - 534.,(4)最新研究表明：PTEN可以维持染色体的稳定性（3）。 （3）Shen, W. H., Balajee, A. S., Wang, J., et al. Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity. Cell (2007).128, 157-170.,在许多原发和转移性肿瘤中PTEN存在高频率的突变、缺失、或启动子的去甲基化导致的失活 。 已经证明在很多肿瘤中PTEN的表达是缺失的，如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及子宫内膜癌等。另外，PTEN的甲基化在许多肿瘤中发挥作用：如甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤等（4）、（5）、（6）。,参考文献 （4）Alvarez-Nunez, F., Bussaglia, E., Mauricio, D.et al . PTEN promoter methylation in sporadic thyroid carcinomas. Thyroid ,2006,16, 17-23. (5)Mirmohammadsadegh, A., Marini, A., Nambiar, S.et al . Epigenetic silencing of the PTEN gene in melanoma. Cancer Res. 2006,66, 6546-6552 (6)Marsit, C. J., Zheng, S., Aldape, K., et al ,PTEN expression in non-small-cell lung cancer: evaluating its relation to tumor characteristics, allelic loss, and epigenetic alteration. Hum. Pathol.2005, 36, 768-776.,机体不仅可以在转录水平调节PTEN的活动，在转录后还可以通过磷酸化、泛素化、氧化及乙酰化来调节其表达状态，从而调节一系列的细胞活动。,3、PTEN发挥生物学作用的机制 （1）经典途径 PI3K/ AKT途径,(2)MAPK途径,(3)FAK途径 此途径主要使蛋白底物FAK去磷酸化发挥作用。,PTEN与恶性血液病的相关性,1、PTEN与白血病 Fukuda 等（7） 研究证明了在ATLL 细胞系Jurkat 细胞中 PTEN 能够抑制 PI3K/ AKT途径的活性并从而抑制了 ATLL 肿瘤的形成。PTEN低表达对ATLL 典型的细胞核小裂的形成至关重要. （7）Fukuda R , Hayashi A , Utsunomiya A , et al. Alteration of phosphatidylinositol 3-kinase cascade the mutilobulated nuclear formation of adult T-cell leukemia/ lymphoma (ATLL) Proc Natl Acad Sci USA2005, 102(42) :15213 - 15218.,Tabellini 等证明在三个白血病细胞系 U937 、K562 、HL60中均有 PI3K/ AKT 的过度活化 ,并且用 PI3K选择性抑制剂能够增加白血病细胞系对亚砷酸的敏感性（8）。 (8)Tabellini G,Cappellini A , Tazznri PL ,et al. Phosphoinositide 3-kinase/Akt involvement in arsenic trioxide resistance of human leukemia cells.Cell Physiol ,2005 ,202 (2) :623 - 634,Zhou 等分析了九个ALL 细胞系发现 PTEN 通过 PI3K/ AK 途径抑制原癌蛋白 MDM2 ( murine double minute 2) 保护 P53 防止其降解从而发挥促凋亡抑制肿瘤细胞生长、增殖的作用 ,同时增强细胞对化疗药物的敏感性（9）。 (9) Zhou M , Gu L , Findley HW , PTEN reverses MDM2-mediated chemotherapy resistance by interacting with p53 in acute lymphoblastic leukemia cells Cancer Res ,2003 ,63 (19) :6357 - 6362.,有研究表明：在儿童急性淋巴细胞白血病中，PTEN是过量表达的（10），而PTEN的缺失在儿童急性粒单核细胞中非常普遍（11）。 （10）Gauffin F, Diffner E, Gustafsson B,Expression of PTEN and SHP1, investigated from tissue microarrays in pediatric acute lymphoblastic, leukemia.Pediatr Hematol Oncol. 2009 Jan;26(1):48-56 （11）Liu YL, Castleberry RP, Emanuel PD.PTEN deficiency is a common defect in juvenile myelomonocytic leukemia.Leuk Res. 2008 Nov 17.,另外，PTEN 翻译后的失活可以导致 PI3K/Akt 途径的过度激活从而可以维持原始的 T细胞白血病的细胞活性（12）。 Ana Silva,1 J. Andrs Yunes,2 Bruno A. Cardoso，et al.PTEN posttranslational inactivation and hyperactivation of the PI3K/Akt pathway sustain primary T cell leukemia viability，J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 37623774,2、PTEN 与淋巴瘤 Suzuki 等 研究表明 PTEN 外显子 35 缺失的小鼠体内有高度活化的 PI3K/ AKT ,且易形成淋巴瘤尤其是 Tcell 淋巴瘤。Suzuki 还发现 PTEN (flox/ - ) 的小鼠体内 PI3K/ AKT , MAPK 的磷酸化 Th1/ Th2 细胞产生的细胞因子及细胞的抗凋亡能力均增加 ,所有小鼠在 17 周内均产生了 CD4 的 Tcell 淋巴瘤。PI3K/ AKT 途径的底物Caspase3 、P27 已被证实在淋巴瘤中的表达与 PTEN 密切相关. 均说明在淋巴瘤中 PTEN 通过 PI3K/ AKT 途径、MAPK 途径抑制细胞增殖 ,促进细胞凋亡13、14、15、16 .,（13）Suzuki A , de la Pompa JL , Stambolic V ,et al. High cancer susceptibilityand embryonic lethality associated with mutation of the PTEN tumor suppressor gene in miceJ . Curr Biol , 1998 ,8 (21) :1169 - 1178. （14）Suzuki A , Yamaguchi MT ,Ohteki T ,et al. Tcell specific loss of pten leads to defects in central and peripheral toleranceJ . Immunity ,2001 ,14 (5) :523 - 534. (15)黎岳南 ,冯德云 ,郑晖. 非霍奇金淋巴瘤组织中 PTEN 蛋白和 P27蛋白的表达J . 湖南医科大学学报 ,2003 ,28 (3) :233 - 236. (16)孙宏伟 ,郑华川 ,吴东英 ,等. PTEN 蛋白与 Caspase3 表达在胃原发 恶性淋巴瘤的意义J . 肿瘤学杂志 ,2004 ,3 (10) :159 - 161.,3、P TEN 与多发性骨髓瘤 Hyun 17 在 2 个人 MM - C 株 delt47 、OPM2 中发现 P TEN 表达缺失 ,而 A KT 活化水平明显升高 ,用野生型 PTEN 转染细胞株 ,AKT 活性下降 ,提示在一些MM 发生、发展中 ,PTEN 对 PTEN/ A KT 的调控有重要作用。 （17）Hyun T , Yan A ,Pece S ,et al. Loss of PTEN expression leading to high A KT activation in human multiple myelomaJ . Blood , 2000 ,96 :3560 .,另外，在Ge18 的研究中 ,8 个 MM 细胞株 ,A KT均为高表达 ,并且发现 A KT 磷酸化水平是可变的 ,在不表达 P TEN