难治性癌痛的药物治疗

难治性癌痛的药物治疗,福建省立医院 崔同建 2015.5.23 福州,全程管理的概念,全程管理是近几年规范化治疗中提出的一个新的理念。 定义：在慢性病治疗中，实行全程管理理念，使患者获得更大的生存获益和生活质量的提高。 从（诊断治疗副作用处理随访生命终结）制定系统长期的规范方案，终生在医生指导下进行治疗随访。,癌痛的全程管理,癌痛：可发生在癌症的每一个阶段 慢性疼痛、爆发痛 2004年，提出慢性疼痛是一种疾病 癌痛全程管理的目标 让“癌症患者全程充分无痛” 生活舒适有质量 离世无痛苦、有尊严,Cherny N. Pain assessment and cancer pain syndromes (2010). Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.2, 599 Gordon-Williams RM, Dickenson AH. Pathophysiology of pain in cancer and other terminal illnesses (2010). Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.1, 588,癌痛全程管理早期疼痛积极干预,急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，应“及时镇痛”，防止神经敏化。 慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛。,疼痛是一个 延续 的过程,1月,损伤刺激,修复,1月,3月,3月,急性疼痛,亚急性疼痛,慢性疼痛,难治性癌痛： 传统阿片药物为主的药物治疗不能有效缓解的癌痛（10-30%）。 减少剂量和良好镇痛（疼痛缓解），同时最小的副反应是治疗癌痛的目标。,难治性癌痛的定义及治疗目标,癌痛控制不充分的主要原因之一,伦敦St.Christopher Hospice根据疼痛的缓解程度 将疼痛分为两大类： 疼痛缓解好的（80-85%） 难以缓解的疼痛（10-20%） “难以缓解癌痛”又称顽固性疼痛或难治性疼痛：一般是指应用常规的三阶梯止痛治疗，疗效达不到中度缓解以上或因副作用较大无法继续应用的癌痛,难治性癌痛的原因,来自患者 躯体因素：疾病进展、癌性神经病理性疼痛、癌痛综合征 心理因素：严重的心理障碍、严重的药物（心理）依赖,来自治疗 诊断评估不足 治疗方案缺陷 -药物副作用不能耐受 -药物作用耐受,癌痛患者使用镇痛药物剂量个体差异较大,38.841.7mg/d （5mg499.3mg/d）,30.934.4mg/d,43.344.8mg/d,个体差异大,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,2006年1825例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究,不同转移部位所需镇痛药物剂量不同,脊柱转移的患者所用吗啡剂量最大（420-3600mg/日） 肺转移患者所用吗啡日剂量最低,Cancer 1999;86:871-7. 1999 American Cancer Society,疼痛性质对吗啡剂量的影响,需要大剂量吗啡治疗的患者中 52.7% 骨痛 43.6% 内脏痛 23.6% 神经病理性疼痛 21.8% 患者同时有两种疼痛,难治性癌痛的特征,难治性癌痛是病理机制最为复杂的一种疾病 难治性癌痛多表现对传统阿片类药物耐受-超过3次增量，仍然不能有效镇痛 传统阿片类药物对神经病理性疼痛效能低、副作用高 联合用药是改善难治性癌痛的基本方向,难治性癌痛综合治疗理念,包括多模式相结合： 个体化分析诊断癌痛病情 个体化综合止痛治疗 抗肿瘤治疗与镇痛联合 多种类镇痛药物联合 镇痛治疗与心理治疗联合,1. 动态评估疼痛程度及全面分析病情： 患者自我评估和动态评估记录疼痛程度。 了解并记录癌痛的原因、部位、加重或减轻相关因素、对生活质量的影响。 癌痛治疗病史及不良反应。 心理及情感因素与疼痛的相互影响。 肿瘤病情及通过抗癌治疗手段缓解疼痛的获益机会。,个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗,2. 认识神经病理性疼痛： 癌性神经病理性疼痛占癌性疼痛40% 神经病理性疼痛的特征性临床: (1)疼痛与损伤分离现象; (2)痛觉过敏; (3)异常疼痛; (4)神经系统体格检查不一定有阳性体征。,个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗,个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗,3. 认识复杂的区域疼痛综合征: 肿瘤侵犯外周神经综合征; 根治性颈部手术或放疗后综合征; 乳房根治及改良根治术后综合征; 胸廓切开术后综合征; 肾切除术后综合征; 截肢术后综合征; 化疗所致周围神经病变综合征： 1）浅部或深部神经受累,可能诱发; 2）神经纤维肉瘤放疗区肿块疼痛,神经纤维瘤病的病人较敏感; 3）颅神经病变综合征; 4）急性神经病变及疱疹后神经炎综合征。,个体化综合止痛治疗,抗癌治疗; 止痛治疗; 防治不良反应; 心理支持治疗; 特殊及难治性癌痛的个体化综合处理。,个体化综合止痛治疗-抗癌治疗,1. 综合性抗癌治疗及支持治疗 癌痛患者是否需要通过抗癌治疗控制疼痛,需要综合考虑: (1)评估肿瘤病情可能根治或缓解的机会。 (2)评估抗癌治疗的时机及合理性。 (3)预期对抗癌治疗的耐受性评估。 (4)抗癌治疗显效需要的时间和过程,在此期间,有必要给予有效的药物止痛治疗。,个体化综合止痛治疗- 止痛治疗,2.关注神经病理性疼痛的治疗： 治疗神经病理性疼痛几类药物： 非阿片类 阿片类 NMDA受体拮抗剂 辅助止痛药,一）非阿片类： 如对乙酰氨基酚 对神经病理性疼痛作用十分有限。 二）NMDA受体拮抗剂： 如氯胺酮和右美沙芬，对神经病理性疼痛有一定疗效但副作用很大。 三）辅助用药： 包括三环类抗抑郁剂、抗惊厥剂、局部麻醉剂、糖皮质激素等：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林。,神经病理性疼痛的药物选择,神经病理性疼痛的药物选择,四）阿片类：治疗神经病理性疼痛的基础用药 1）弱阿片类：如曲马多有一定效果 2）传统强阿片类:如长效硫酸吗啡（long-acting morphine sulphate，MST）对神经性癌痛效果欠佳。增加剂量可增加不良反应发生率，却未能显著缓解神经性病理性癌痛。,神经病理性疼痛的药物选择,埃及Cairo大学Iskander等在WIP 2009上指出： 美沙酮 是一种具有抗NMDA受体作用的长效阿片类药 可以有效治疗神经病理性癌痛。,美沙酮可以用于阿片耐受及神经病理性疼痛,Methadone has been studied in opioid resistance（tolerance1）and neuro-pathic pain. 2 It has been shown to be a good option to use as a replacement opioid in patients who are poorly controlled or experience dose-limiting adverse effects while on other opioids. In 80% of cancer patients with uncontrolled pain or significant side effects, methadone has demonstrated a reduction of pain and adverse effects after a switch from morphine to methadone. Methadone has also demonstrated effectiveness in patients with refractory neuropathic pain（NP）. Cancer NP direct result of cancer on peripheral nerves chemotherapy-induced peripheral neuropathy Chronic NP Central neuropathic pain: spinal cord injury, multiple sclerosis, and post-stroke Peripheral neuropathic pain：PHN,CRPS（type and type ）,Phantom pain、 postsurgery NP，Posttrauma NP,Fredheim, O., Moksnes, K., Borchgrevink, P., et al. Clinicalpharmacology of methadone for pain. Acta Anaestheiologica Scandinavia.2008,52:879889. Dana Jamero, Amne Borghol, Nina Vo,et，al.The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Managemen. US Pharm. 2011;36(5):HS4-HS8.,美沙酮有效治疗神经病理性疼痛,首次随机双盲试验： 18例慢性神经病理性疼痛综合症，经传统镇痛治疗失败的患者 盐酸美沙酮片组每日口服20mg，10mg服两次，与安慰剂组对照。结果：分别对比最大疼痛强度和平均疼痛强度VAS评分： P=0.012-0.020 结论：美沙酮对于神经病理性疼痛有镇痛效果。,（Low-dose methadone has an analgesic effect in neuropathic pain: a double-blind randomized controlled crossover trial）,John S Morley, John Bridson, Tim P Nash, John B Miles, Sarah White, and Matthew K Makin Palliative Medicine, Oct 2003; 17: 576 - 587.,耐心分析患者病情，制定个体化综合止痛治疗方案： 抗癌治疗+个体化止痛方案+不良反应处理+心理支持治疗 WHO三阶梯原则-癌痛治疗基本原则 关注并处理神经病理性疼痛： -唯一具有NMDA受体拮抗作用的强阿片镇痛药：美沙酮,难治性癌痛治疗思路-小结,难治性疼痛 骨转移痛 神经病理性疼痛,阿片类药物+辅助治疗药物,Sinatra RS et al. J Am Acad Orthop urg.2002;10(2):117-29. Gammaitoni et al. J Clin Pharmacol. 2003;43(3)