慢性肾衰竭CKD中西医结合治疗方案的优化PPT参考课件.pptx

慢性肾衰竭CKD 中西医结合治疗方案的优化,中国慢性肾脏病流行病学,中国慢性肾脏病患病率： 10.8% 中国慢性肾脏病病人： 1.2亿,-Lancet 2012; 379: 815822,中国需要透析患者约 200万 中国透析患者 30万,-卫生部血液净化指控中心 2013,慢性肾脏病一体化治疗的策略及目标,CKD早期,CKD进展期,透析前期,透析期,治疗原发病（激素、免疫抑制剂的应用） 避免加重因素(继发性肾脏病对血糖的控制，狼疮）,纠正可逆因素 避免肾脏缺血 避免药物损伤,治疗并发症 (贫血，CKD，MBD) 透析准备 病人教育,保护残余肾功能 防治并发症 提高病人生活质量，提高生存率,中医中药治疗,慢性肾炎的中医证候特点,文献分析法：慢性肾小球肾炎的症候分布规律 主证：脾肾阳虚证为主 标证：湿邪阻滞证为主 “健脾化湿”在慢性肾炎的治疗过程中至关重要，亦可达到调理肾病之目的，故名曰“健脾”，实可“益肾”。,虚、瘀、热毒贯穿于慢性肾炎全过程， 治疗原则：健脾补肾、活血化瘀、清热解毒,李楠.慢性肾小球肾炎中医证型规律探讨.辽宁中医药大学学报,2011年第13卷第10期:155-156,慢性肾炎的中医分类,根据1986年第二届全国中医肾病学术会议讨论修订的辨证分型方案，慢性肾炎分为四个证型，凡具备任何三项者，即可辩证为该型。,肺肾气虚,脾肾阳虚,肝肾阴虚,气阴两虚,大便不一定干硬，虽有便意而临厕努挣乏力，难于排出，挣则汗出短气，便后疲乏，面白神疲，肢倦懒言，舌淡嫩，苔白。,形寒肢冷，面色晄白，腰膝酸软，腹中冷痛;久泻久痢，五更泄泻，下利清谷;小便不利、肢体浮肿，甚则腹胀如鼓；或见小便频数，余沥不尽，或夜尿频多;舌淡胖或边有齿痕。,头晕目眩、目干、容易疲劳、肢体麻木、口燥咽干、失眠多梦、胁隐痛，遗精、腰膝酸痛、耳鸣、不孕、舌红、少苔、女子月经量少等。,胃脘痞满，食后尤甚，食欲不振，面色苍白，心烦不舒，或有恶心呕吐，口干咽燥，目涩无泪，神疲乏力，头晕肢乏，手足心热，小便淡黄，大便干燥；舌红、苔少，边有齿印。,益肾化湿颗粒组方来源,处方来源于金元四大家之一的李杲(东垣)所著脾胃论中的升阳益胃汤。升阳即升清，虽名为益胃，实为健脾。,内伤脾胃，百病由生,益肾化湿颗粒处方配伍,黄芪的药理作用-现代药理,降低血压，减少血栓形成，增加肾血流量； 对细菌和病毒具有抑制作用； 促进蛋白质合成； 对抗氧化作用，拮抗内皮素； 减轻糖代谢紊乱，减少糖基化产物的形成； 促进小管上皮细胞损伤修复； 双向免疫调节作用，能使紊乱的免疫功能趋于正常； 对肾脏纤维化有多靶点抑制作用； 减少炎症反应和TGF-1的表达，减少细胞外基质。,白术的药理作用-现代药理,利尿作用：不仅增加水的排泄，亦促进电解质特别是钠的排出，并且钠的排泄胜于水的排泄； 抗氧化：能有效抑制脂质过氧化作用，降低组织脂质过氧化物的含量； 扩张血管，改善肾脏血流。,利尿作用：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，与影响肾小管对钠离子的重吸收有关； 降血糖作用； 能增强巨噬细胞吞噬功能，使脾脏抗体分泌细胞数明显增多，主要改善细胞免疫功能。,茯苓的药理作用-现代药理,益肾化湿颗粒能明显降低24h尿蛋白总量,试验结果表明：经益肾化湿给药四周治疗后，24小时尿蛋白定量的作用与模型对照组比较，益肾化湿剂量组均有明显降低24小时尿蛋白总量的作用，并随剂量增加，作用增强。,益肾化湿能增加氯化汞肾功能衰竭大鼠的尿量,试验结果表明：益肾化湿颗粒能增加氯化汞肾功能衰竭大鼠的 24小时尿量，并随剂量增加，作用增强。,*P0.05 (给药组与模型对照组比较 ),*,*,益肾化湿对氯化汞致肾功能衰竭大鼠尿量的影响,倦怠乏力，肢体困重，头沉重，感大便粘滞，舌苔厚腻 脾有运化水湿的功能，若体虚消化不良或暴饮暴食，吃过多油腻、甜食，则脾就不能正常运化而使水湿内停。,脾虚 湿盛证,阴虚 火旺,怕热，易怒，面颊升火，口干咽痛，大便干燥，小便短赤或黄，舌少津液，五心（两只手心、两只脚心与头顶 心）烦热，盗汗，腰酸背痛，梦遗滑精，舌质红，苔薄或光剥，脉细数等。,用于脾气虚弱体质人群，有效降低尿蛋白的经典药物 源自经典名方，明确药效学试验结果 独特升阳补脾法，针对慢性肾小球肾炎病因病机 多中心临床研究，有效降低慢性肾小球肾炎蛋白尿，改善患者体征 药品注册新政后，国家SFDA批准上市的第一批中药品种 国家专利号zl200610011864.9 专利名称：一种治疗慢性肾炎的中药组合物及其制备方法,慢性肾脏病（CKD）的概念和分期,CKD概念： 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常3个月，有或无肾小球滤过率（GFR）下降 GFR60ml/min1.73m2 3个月，有或无肾损伤的证据,快速下降,KDIGO 2012 CKD评估与管理临床实践指南,正常人与CKD患者肾功能下降速度,理想的CKD治疗药物，应该是能延缓eGFR下降速度与年龄增长相关的GFR下降相近，即1 ml/min/年 目前除了RAS阻断剂外，尚未见能够明显延缓肾功能进展的药物,Am J Med.2005 Dec,118(12).1323-30,CKD进展的主要危险因素,肾源性因素,CKD病因 eGFR 蛋白尿 病理损害,其他危险因素,老年 高血压、高血糖 生活习惯 高盐、高蛋白饮食，吸烟 肥胖,合并症,血脑血管疾病 骨矿物质代谢紊乱 肾性贫血 营养不良-炎症反应综合征,肾功能,相关并发症,CKD1,CKD2,CKD3,CKD4,CKD5,KDIGO 2012 CKD评估与管理临床实践指南,Matsushita K, et al. Lancet. 2010 Jun 12;375(9731):2073-81.,eGFR60是心血管死亡的独立危险因素,一项基于普通人群的荟萃分析的研究，包含105872例受试者。 研究旨在分析eGFR对死亡风险的作用,2012年一项大型队列研究,Tonelli M, et al. Lancet. 2012 Sep 1;380(9844):807-14.,一项以人群为基础的队列研究，入组1268029例患者，随访48个月，评估危险因素与发生心肌梗死的相关性,既往心肌梗死,糖尿病和CKD,糖尿病z,非糖尿病或CKD,RR （95%CI）,心肌梗死后的全因死亡的相对风险比,CKD（eGFR 60mL/min per 1.73m2）,eGFR60是心肌梗死的独立危险因素,20,CKD一体化治疗的时机,中药在临床辨证中的选择,用现代医学技术解析中医理论及中药作用靶点 用中医整体、个体化治疗理念，指导现代医学实践，辨病辨证选药 联合中药、西药，多层次、多靶点阻断疾病的病理生理过程 “非典”治疗方案，中西医结合联合辨证用药治疗，并发症及后遗症少,中医药走向世界的途径,证明中药的 作用机制,提出中医药 的疗效证据,有效成分的含量 理化特性 生物学活性 作用靶点,基础研究,走向世界,中医药现代化,循证医学的临床试验,多中心临床研究,评价尿毒清颗粒延缓CKD 3-4期进展的 多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,临床研究注册号：ChiCTR-TRC-12002448,研究单位及主要研究者名单,组长研究单位及主要研究者 （22家） 中国人民解放军总医院 陈香美院士,合作研究单位及主要研究者,纳入标准,年龄18-70岁，性别不限，门诊或住院病人均可；,西医诊断为CKD 3b-4期，15eGFR45；,中医辨证属脾虚湿浊或脾虚血瘀证者；,高血压能够有效控制，血压140/90mmHg；,自愿签署知情同意书参加试验。,26,研究目的：评价尿毒清颗粒改善肾功能，延缓慢性肾脏病 （CKD3-4期）进展的有效性及安全性,RCT研究 随机双盲试验24周,给药方法： 温开水冲服，每日4次，间隔4小时服用一袋，最后一次服用2袋。 如患者使用后腹泻较重，调整为2-3次/日。试验药与安慰剂服用方法相同 。,0天,3天,8周,16周,24周,36周,48周,访视1 （8W3D）,筛选期 (0W+3D),访视1 (36W3D),访视2 (48W3D),访视2 （16W3D）,双盲结束 （24W3D）,真实世界研究 开放试验24周，2组均服用尿毒清颗粒,尿毒清颗粒（n=150） 安慰剂组（n=150）,27,排除标准,过敏体质或对多种药物过敏者； 肾病综合征、狼疮性肾炎等免疫性疾病； 入组前1个月内曾使用尿毒清颗粒； 入组前1个月内及试验期间使用含大黄的或影响肾功能的中药和中成药、活性碳、吸附剂等； 入组前3个月内及试验期间使用激素和免疫抑制剂（包括雷公藤多苷片）； 拟行肾脏替代治疗者； 合并有感染性疾病包括尿路感染、非感染性炎症疾病或近期有急性感染； ,28,疗效指标,血肌酐 eGFR （简化MDRD公式计算）,样本备份，定期集中送中心实验室,24h尿蛋白 中医症候评分 尿素氮 总蛋白 血清白蛋白 总胆固醇 甘油三酯 高密度脂蛋白 低密度脂蛋白,主要,次要,29,安全性评价,血常规、肝功能（AST、ALT）、血清钾离子及血脂及其它,终点事件,进入透析或肌酐翻倍,30,300例患者原发病统计,PPS集情况汇总（以双盲期为结束）,结果-1.1 主要疗效指标24周血肌酐较基线变化值, Scr ：基线Scr与24周Scr差值；P：基线Scr与24周Scr比较,两组血肌酐较基线变化情况（ umol/L ）,治疗结束时，试验组较基线肌酐上升1.05 umol/L，对照组较基线肌酐上升11.70 umol/L ，两组间有统计学差异（P=0.008）,两组血肌酐较基线变化率情况（%）,P=0.010,血肌酐变化率=（24周血肌酐值-基线血肌酐值）/基线血肌酐值100%,结果-1.2 主要疗效指标24周血肌酐较基线变化率,治疗结束时，试验组肌酐较基线变化率为0.51%，对照组较基线变化率为6.4%，两组间有统计学差异（P=0.010）,两组eGFR较基线变化情况,结果-2.1 主要疗效指标24周eGFR较基线变化值,治疗结束时，试验组eGFR较基线变化-0.20 ml/min/1.73m2，对照组较基线变化-2.21 ml/min/1.73m2 ，两组间有统计学差异（P=0.016）,两组eGFR变化率情况（%）,eGFR变化率= （24周eGFR值-基线eGFR值）/基线eGFR值100%,结果-2.2 主要疗效指标24周eGFR较基线变化率,治疗结束时，试验组eGFR较基线下降率为-0.63%，对照组较基线下降率为-7.37%，两组间有统计学差异（P=0.01）,结果-3 早期给予尿毒清颗粒， 可以获得更好的延缓肾功能减退效果,eGFR变化情况，ml/min1.73m2，median（IQR）,eGFR ：与基线eGFR的差值；*：P0.05,开放期,双盲期,双盲期结束时（24周），尿毒清颗粒组eGFR较基线下降程度明显低于安慰剂组（P=0.016） 开放期两组均服用尿毒清颗粒，研究结束时（48周），尿毒清颗粒组eGFR较基线下降程度仍低于安慰剂组,结果-4 安全性分析,尿毒清颗粒治疗组与安慰剂组相比，不良事件发生率无显著性差异（P0.05）,讨论,糖尿病肾病肾功能下降速度为10ml/min/年，合并蛋白尿的非糖尿病肾病为6-8ml/min/年。本研究糖尿病肾病占12%，合并显性蛋白尿的原发性肾小球疾病患者占50%，在尿毒清颗粒治疗48周后eGFR仅下降2.3ml/min1.73m2，显著低于文献报道 2012年KDIGO CKD指南指出：CKD进展定义为CKD分期变化且eGFR较基线下降25%。本研究在尿毒清颗粒治疗48周后eGFR较基线下降6.5%，提示尿毒清颗粒可以有效控制CKD进展,结论,双盲对照尿毒清颗粒治疗组（24周），可以有效延缓肾功能减退 继续开放治疗48周，尿毒清颗粒有效维持肾功能的作用 早期给予尿毒清颗粒，可以获得更好的肾功能保护效果 不良事件发生率没有显著性差异,尿毒清颗粒是延缓CKD患者肾功能减退安全、有效的治疗药物,通腑降浊 益气利湿,泻水湿之毒 健脾除湿,调和诸药,补气利湿 活血化瘀,其组方合理，配伍精当，切中慢性肾功能不全肾气虚为本， 湿浊瘀血壅塞为标的病机，因此临床疗效显著,尿毒清颗粒组方,大黄,黄芪,臣药,使药,佐药,君药,桑白皮,苦参,党参,白术,茯苓,白芍,丹参,制何首乌,车前草,柴胡,保密药材,尿毒清颗粒组方及配伍特点,黄芪的药理作用-现代药理,降低血压，减少血栓形成，增加肾血流量； 对细菌和病毒具有抑制作用； 促进蛋白质合成； 对抗氧化作用，拮抗内皮素； 减轻糖代谢紊乱，减少糖基化产物的形成； 促进小管上皮细胞损伤修复； 双向免疫调节作用，能使紊乱的免疫功能趋于正常； 对肾脏纤维化有多靶点抑制作用； 减少炎症反应和TGF-1的表达，减少细胞外基质。,43,党参的药理作用-现代药理,提高血红蛋白，改善贫血：能明显增加红细胞数和血红蛋白含量，降低白细胞数； 增加机体抗氧化能力； 增加巨噬细胞吞噬能力； 抗感染，提高SOP活性； 清除体内自由基。,44,白术的药理作用-现代药理,利尿作用：不仅增加水的排泄，亦促进电解质特别是钠的排出，并且钠的排泄胜于水的排泄； 抗氧化：能有效抑制脂质过氧化作用，降低组织脂质过氧化物的含量； 扩张血管，改善肾脏血流。,45,大黄的药理作用-现代药理, 促进代谢产物的排泄，改善氮质血症 大黄鞣素可促进蛋白质合成，抑制其分解 明显抑制肾脏代偿性肥大并降低高代谢状态 抑制系膜细胞的增值 纠正脂质代谢紊乱 抑制氧自由基 抑制中分子毒素,46,利尿作用：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，与影响肾小管对钠离子的重吸收有关； 降血糖作用； 能增强巨噬细胞吞噬功能，使脾脏抗体分泌细胞数明显增多，主要改善细胞免疫功能。,茯苓的药理作用-现代药理,47,丹参的药理作用-现代药理, 扩张血管，改善组织灌流，提高肾