医学遗传学人类基因ppt课件.pptx

第一章 人类基因和基因组 Human Gene and genome,1. 基因的化学本质（Chemical composition） 2. 基因组的组成（human genome） 3. 割裂基因的结构及表达（split gene） 4. 人类基因组计划（HGP）,Page 15,第一节 基因的概念,基因(gene) 是具有特定遗传效应的DNA 片段。基因决定细胞内 RNA 和蛋白质 或酶的合成，从而决定生物的遗传性状,基因的修饰如DNA甲基化(DNA methylation) 和 组蛋白乙酰化也可能导致基因的活性发生改变， 使基因决定的表型出现变化，且可传递少数世代。通过有丝分裂 (mitosis) 或减数 分裂(meiosis)来传递 非DNA序列信息的现象,表观遗传(epigenetic inheritance),Page 16,第二节 基因的化学本质,基因化学本质是 DNA，仅含 RNA的病毒，RNA是遗传物质,Page 17,第三节 人类基因组的结构,1 Mb(兆碱基对)1000 kb(千碱基对)1000,000 bp(碱基对),核基因组3000Mb3.0106kp3.0109bp 核基因组是指人类体细胞中24条DNA的全部遗传信息 线粒体基因组16569bp16.6kb,人类基因组（genome）是人体所有遗传信息 的总和，包括核基因组 （nuclear genome） 和线粒体基因组 （mitochondrial genome）,3.0109bp,16569bp,37个基因,2.1万个结构基因,13种与细胞氧化磷酸化相关多肽链,一、基因的分类(重点),1.单一基因（solitary gene） 2.基因家族（gene family） 基因簇（gene cluster） 超基因家族（gene superfamily） 3.假基因（pseudogene） 4.串联重复基因（tandem repetitive sequence）,2.基因家族（gene family）：基因组中功能相似的 基因成簇地排在一起。 这些基因可同时发挥作用也 可在不同发育阶段表达，基因家族的类型有两种：,1.单一基因（solitary gene）：在单倍体基因组中 只有一份。,基因簇(gene cluster)：基因家族成员成簇地排 列在同一条染色体上，同时或差次表达的蛋白质在 功能上相关。,超基因家族(gene superfamily)：基因家族的不 同成员成簇地分布在不同对的染色体上，编码的蛋 白质在功能上相同或紧密相关。,例：人类类珠蛋白基因簇位于16p13，含1个 基因、2个基因和2个假基因(和),zeta psai,例：人类类珠蛋白基因簇位于11p15，含5个功能 基因（、G、A、）1个假基因（）,epsilon delta zeta psai,基因簇(11p15),基因簇(16p13),例：人类珠蛋白超基因家族的成员分布在16号 和11号染色体上，共同构成珠蛋白超基因家族,zeta psai epsilon delta,3.假基因（pseudogene）：基因序列与具有编码功能的 基因序列类似但不能表达基因产物的基因。例是类 珠蛋白基因簇中的假基因，其编码顺序与基因相似,zeta psai epsilon delta,4.串联重复基因（tandem repetitive sequence）：45SrRNA、5SrRNA以及各 种tRNA 基因呈串联重复排列，编码同 一种或近乎同一种的RNA或蛋白质，他 们的每个拷贝完全或几乎相同， 但基 因间间隔DNA（linker DNA）相差很大,每个单倍体基因组有200个 rRNA基因，串联排列在5条染色体的 核仁组织者上。rRNA基因（rDNA）是染色体上伸出的DNA袢环 rRNA基因串联排列在核仁组织者上 高速转录产生rRNA组织核仁,单拷贝序列(unique sequence)： 在 基因组中仅单一拷贝或少数拷贝，长度 在8001000bp。 编码蛋白质和酶的结 构基因只是单拷贝中的很小部分。单拷 贝或低拷贝DNA序列占人基因组的 45,二、基因组的组成,非基因序列也有单拷贝序列,重复多拷贝序列（repetitive sequence）指在基 因组中重复出现的DNA序列，分散穿插于整个基因组 占人类基因组的55。 1.串联重复： 约占基因组的10，主要有卫星DNA、小卫星DNA 和 微卫星DNA。 2.散在重复：约占基因组的45，有短散在重复元件(SINE)和长散在重复元件(LINE)。,如D5S818 5 GGGTGATTTTCCTTTTGGT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT TGTGGCTATGATTGGAATCA 3（重复7次） 5 GGGTGATTTTCCTTTTGGT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT AGAT TGTGGCTATGATTGGAATCA 3（重复14次）,具有广泛的多态性，适合于记录短期的进化事件,微卫星DNA即短串联重复序列 （STR，Short tandem repeats）,微卫星DNA与亲子鉴定（parentage test）,亲子鉴定的样本,1、血液 2、精液 3、口腔黏膜細胞 4、毛发（毛囊） 5、怀孕期 胎盘组织（CVS）：怀孕1013周內 抽羊水：怀孕1424周內 6、脐带血液 孩子出世时收集脐带血液样本,实验室亲子鉴定使 用的STR基因座有 TH01 VWFA31 TPOX CSFIPO FIBRA DS1358 D7S820 D8S1179 D5S818,短串联重复序列 （STR ，Short tandem repeats）,亲子鉴定报告 - 不能排除 本鉴定系统总排除能力（CPE）為0.999998 不能排除孩子与父亲的亲子关系 亲子关系指数（CPI）为108141.85834596 亲子关系概率（PP）为99.999075288685,亲子鉴定报告 - 可以排除 本鉴定系统总排除能力(CPE)為0.999998 根据D16S539, D7S820, TPOX, F13A01, vWFA31/A, HPRTB, F13B, CYAR04, CD4, GPP3A09, D8S1179等DNA位点之分析结果 可以排除父亲与孩子的亲子关系。,Page 20,第四节 基因的生物学特性,一、DNA分子蕴藏的遗传信息,一个DNA分子有 n个碱基，就有4n 种排列序列。在 DNA分子 长链上，四种碱基以三联体(triplet)形式组合成43 64种遗传 密码（genetic code），61种编码20种氨基酸，3种终止密码 子。遗传信息以不同的碱基编码和排列次序贮藏在DNA序列中,DNA 3CCA TAC AAACTAGGG CAGCAGTTGGGGACA ATC 5,mRNA 5GGUAUGUUUGAUCCCGUCGUCAACCCCUGUUAG 3,多肽链-甲硫氨酸-苯丙氨酸-天冬-脯-缬-缬-天酰-脯-半胱,起始密码 ,GT AG 剪切信号,终止密码,真核生物的结构基因是割裂基因(split gene)，外显子(exon)编码 序列被内含子(intron)非编码序列分割。第一个外显子的上游和最 末一个外显子的下游是非编码区 为侧翼序列(flanking sequence),二、基因表达（gene expression）,转录起始点,转录终止点,内含子,内含子,侧翼顺序,侧翼顺序,增强子,启动子,终止子,与 RNA聚合酶结 合控制转录频率,TATA框,与RNA聚合酶结 合识别转录起点,RNA裂解信号,GC框,增强转 录效率,GC框,增强转 录效率,GT-AG,GT-AG,AATAAA,回文顺序,编码区,GT-AG法则：外显子和内含子接头区是高度保守序列(consensus seqence) 5端GT-AG 3端是基因表达时剪切内含子和拼接外显子的剪接识别信号 侧翼序列(flanking sequence)：每个基因5端和3端的两侧是一段不 转录的DNA序列，5端启动子、增强子；3端终止子等，调控基因表达,5,3,5,3,转录起始点,转录终止点,内含子,内含子,侧翼顺序,侧翼顺序,增强子,启动子,终止子,与 RNA聚合酶结 合控制转录频率,TATA框,与RNA聚合酶结 合识别转录起点,RNA裂解信号,GC框,增强转 录效率,GC框,增强转 录效率,GT-AG,GT-AG,AATAAA,回文顺序,编码区,启动子（promoter）：位于基因转录起始点上游100200bp范围 能与转录因子结合，启动基因转录。 增强子（enhancer）：位于转录起始点的上游或下游，能特异性 地与转录因子结合、增强基因转录活性的 一段DNA序列。 终止子（terminator）：由AATAAA和回文序列组成，AATAAA是多聚 腺苷酸（polyA）附加信号。 回文序列转 录后形成发夹结构，阻碍 RNA聚合酶的移 动而终止转录。,5,3,5,3,35模板链，反编码链，反义链,53非模板链，编码链，有义链,1、转录（transcription） 在RNA聚合酶的催化下，以DNA的35单链(反编码链) 为模板，按照碱基互补配对原则（A= U ，C三G）进行转录,转录起始点,转录终止点,内含子,内含子,侧翼顺序,侧翼顺序,增强子,启动子,终止子,与 RNA聚合酶结 合控制转录频率,TATA框,与RNA聚合酶结 合识别转录起点,RNA裂解信号,GC框,增强转 录效率,GC框,增强转 录效率,GT-AG,GT-AG,AATAAA,回文顺序,编码区,5,3,5,3,内含子,内含子,RNA裂解信号,GU-AG,GU-AG,AAUAAA,发夹结构,3,5,转录的RNA称核内异质RNA（hnRNA) 含外显子、内含子和部分侧翼顺 序。hnRNA要经过剪接、戴帽和加尾等加工过程才能形成成熟的mRNA,hnRNA,戴帽(capping): 在hnRNA的5端加一个7-甲 基鸟苷酸(7-甲基鸟嘌呤核苷酸)，封闭RNA5端 保护转录本被核酸酶消化，利于 mRNA从细胞核 运到细胞质， 有助于胞质中的核糖体识别mRNA,内含子,内含子,RNA裂解信号,GU-AG,GU-AG,AAUAAA,发夹结构,3,5,hnRNA,m7GpppN,加尾(tailing)： 在3端AAUAAA下游1530bp 部位切除一段序列后，在polyA聚合酶催化下，加 上200个左右多聚腺苷酸 polyA的尾封闭 RNA3端,AAAAA-Poly(A),内含子,内含子,RNA裂解信号,GU-AG,GU-AG,AAUAAA,3,5,hnRNA,m7GpppN,剪接(splicing)：剪接酶将内含子切除，连接酶将外显子拼接 形成成熟的mRNA分子。GT-AG序列是剪接识别并切割的位点,3,5,GU-AG,外显子和内含子在结构基因的表达过程中可发生转换。选 择性剪接：同一基因中，其剪接位点和拼接方式可以改变， 从而导致一个基因产生多个具有明显差异的相关蛋白产物,例：降钙素基因在不同的细胞中产生不同的激素,2、翻译(translation)： 以mRNA 为模板合成蛋白质的过程。 蛋白质 分子的空间结构由翻译后修饰决定,Page 24,第五节 人类基因组计划,（human genome project，HGP）,一、HGP的启动 1985年，美国生物学家诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco 在Science上发表文章首次提出人类基因组计划的设想，并 建议组织国家级和国际级的项目进行研究。1988年4月 国际人 类基因组织(HUGO)成立。1990年10月由美国国会批准正式启 动HGP，预计用15年时间，投入30亿美元完成HGP。 逐渐地 HGP扩展为多国协作计划。继美英日法德之后， 我国于1993 年加入HGP，承担其中1的任务，即人类3号染色体短臂上约 30Mb 区域的测序。2000年6月26日人基因组框架图完成，美 2001年自然、科学杂志报道了人基因组的完整序列图,2004年10