糖尿病肾病诊治进展摘要

糖尿病肾病诊治进展,WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997,Estimated prevalence (millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,非洲,美洲,欧洲,亚洲,50,100,世界,150,200,250,300,350,糖尿病的流行病学特点,中国糖尿病肾病流行病学特点,糖尿病肾病在我国的流行趋势可概括为“三高二低” 三高:患病率高、致残致死率高、治疗费用高 二低：知晓率低、有效治疗率低,DN的流行病学研究-国内,Wang xl,et al. Diabet Med (2005)22, 332335,2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危险因素 全球流行病学研究,Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of renal and cardiovascular risk in Diabetes,DEMAND,DEMAND研究,目的 通过对微量白蛋白尿的流行病学调查，提高对糖尿病肾脏、心血管等并发症的认识 方法 多中心研究，对受试者进行单一、随机的白蛋白/肌苷比测定 对象：32个国家、多种族、32,000 余名2型糖尿病患者,H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763.,DEMAND研究结果,2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50 微量白蛋白尿 39 大量蛋白尿 10 55的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6% 中国42个中心5000余例的结果与总体结果极为相似 血压、种族、视网膜病变、糖尿病病程、体重、吸烟等是微量白蛋白尿的独立危险因素,H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763.,肾脏损害如果得不到干预,预测2030年全球T2DM人数将增长到3.6亿 近40%发展成慢性肾病 1020%的糖尿病肾病者会发展成ESRD,ADA Nephropathy in Diabetes. Diabetes care, vol 27,suppl1, Jan 2004( 2005 ADR),糖尿病性终末期肾病的临床花费剧增,AMIE T. JOYCE, et al,DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 12, DECEMBER 2004,2829-2835,糖尿病患者如果出现终末期肾病，其临床花费 比心血管并发症治疗费用增加10倍 比其他相关并发症治疗费用增加15倍,DN与DKD概念的提出,KDOQI糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南提出之前，DM患者出现的肾损害多被定义为DM肾病（DN） DN的诊断主要依靠临床表现 1型DM患者，经肾活检，临床诊断的DN中有相当部分患者不符合典型的糖尿病肾病的肾损害，不同患者之间的变异很大 这种状况在2型糖尿病患者中更常见 DN是作为临床诊断，还是病理诊断？ 临床与病理表现的不相符，往往会造成DN诊断的混乱,DKD的诊断,2007年美国KDOQI指南将DKD作为糖尿病肾损害的临床诊断，糖尿病患者临床出现以下任何一条应考虑： 大量蛋白尿 微量白蛋白尿并发糖尿病视网膜病变或1型糖尿病病程超过10年者 通过肾活检病理，明确肾损害由糖尿病本身导致则被定义为糖尿病肾小球病（Diabetic glomerulopathy，DG） 2008年第41届美国肾脏病协会（ASN）年会正式应用DKD取代了DN，但我国目前仍然还在沿用糖尿病肾病（DN）这一概念,糖尿病肾病的临床诊断,510年糖尿病史 临床有蛋白尿、高血压、肾功能受损等特征性表现 同时合并视网膜病变 除外其它肾损害,2型DM患者出现以下情况时应考虑并发 非DM肾病,无糖尿病视网膜病变 肾小球滤过率迅速降低 急剧增多的蛋白尿或肾病综合征 顽固性高血压 血尿 其它系统性疾病的症状或体征 ACEI或ARB开始治疗后23个月内肾小球滤过率下降超过30%,CKD的定义,1. 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无GFR下降，可表现为下面任意一条： 病理学检查异常 肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常 2. GFR60ml/min/1.73m2 3个月，不管有无肾脏损伤证据,分期 描述 GFR (ml/min/1.73m2) 1 肾脏损伤，正常或GFR 90 2 肾脏损伤有轻度GFR 6089 3 中度GFR 3059 4 重度GFR 1529 5 肾衰竭 15或透析,CKD的分期,慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）,分期 临床情况 GFR（ml/min/1.73m2) 采取措施 1 肾损害 90 诊断与治疗 GFR正常或升高 合并症的治疗，延缓 肾病进展，控制CVD 发生危险因素 2 肾损害，GFR轻度 6089 估计肾病进展的快慢 3 肾损害，GFR中度 3059 评估和治疗并发症 4 GFR严重下降 1529 为肾脏替代治疗作准备 5 肾功能衰竭 15或透析 如果存在尿毒症，则 进行肾脏替代治疗,糖尿病肾病的自然病程（1）,早期肾病的特点为微量白蛋白尿（30mg/d或20g/min） 约80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄将以每年1020%的速度增加，历经1015年，发展到临床蛋白尿（300mg/d或200g/min），同时伴有高血压的出现，该期为显性肾病。 一旦发生显性肾病，若未予干预，肾小球滤过率在数年内将逐渐下降，下降速度因人而异（220ml /min / year）。,糖尿病肾病的自然病程（2）,GFR一旦开始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者间没有显著差异。 约50%显性肾病的1型糖尿病患者在10年内发展到ESRD，75%患者在20年内发展到ESRD。 较高比例的2型糖尿病患者诊断糖尿病后不久即发现微量白蛋白尿和显性肾病，这与糖尿病在诊断之前多年就已存在有关。随着心血管疾病诊治水平的不断提高，越来越多的2型糖尿病由于生存期延长而发展到肾功能衰竭。,功能改变 GFR 可逆性白蛋白尿 肾体积,结构改变 肾小球基底膜厚度 系膜扩张,糖尿病肾病的自然病程（3）,糖尿病肾病的发病机制,多因素综合作用的结果 糖代谢紊乱 肾脏血流动力学的改变 多种细胞因子 遗传背景,DN的致病途径-糖代谢异常,多元醇（山梨醇）代谢通路的激活 蛋白激酶C（PKC） 糖基化终末产物（AGEs） 葡萄糖转运蛋白（GLUT1）,DN的致病途径-血流动力学改变,全身高血压影响 肾内血流动力学改变,DN的致病途径-细胞因子的作用,肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF） 细胞肥大 转化生长因子（TGF-）、IGF-1 细胞外基质代谢 TGF-、IGF-1、PDGF 细胞增殖 PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF） 胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1 细胞凋亡 TNF-、TGF-1,糖尿病肾病的发病机制,高血糖,糖化终末产物,肾小球高滤过/肥厚,氧化应激,蛋白激酶C,醛糖还原酶 酶 /山梨醇,脂质,转化生长因子,GH/IGF-1,糖尿病肾病,糖尿病肾病的分期（ Mogensen分期）,分期 病理表现 临床表现 1 高滤过期 肾小球肥大 GFR 2 无症状期 肾小球基底膜增厚 间断MAU 系膜扩张 GFR较高或正常（活检） 3 MAU期 GBM明显增厚 MAU 小动脉壁玻璃样变 轻度高血压 4 临床肾病期 部分肾小球硬化 尿常规蛋白阳性 灶状肾小管萎缩 GFR降低 肾间质纤维化 血压明显升高 5 肾衰竭期 多数肾小球硬化 出现肾性贫血 多灶性肾小管萎缩 肾功能异常 肾间质广泛纤维化 血压明显升高,糖尿病肾病的病理改变（1）,光镜下：早期可只表现为肾小球肥大 随着病情进展出现典型三大病理特征： 弥漫性系膜成分增多：以基质增加为主，1型糖尿病患者在糖尿病起病45年后即可出现，而在2型糖尿病患者则无法预估 肾小球基底膜增厚：在糖尿病发病1.52.5年内即可出现 渗出性病变：表现为包曼氏囊内的滴状物“肾小囊滴”或肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽“纤维素冠”或小动脉玻璃样变。,糖尿病肾病的病理改变（2）,特异性病理改变为肾小球硬化症，包括弥漫硬化型和结节硬化型，后者可见典型的Kimmelstiel Wilson结节，常呈局灶性分布。随着病情进展可逐渐出现肾小管萎缩和间质纤维化。晚期可表现为硬化性肾炎。 电镜下可见基底膜弥漫性增厚，可达正常厚度的3倍，系膜基质明显增多。,影像学在糖尿病肾病的应用,影像学是研究肾脏生理和病理生理的重要手段，越来越受到肾病学家的重视，包括： 形态影像学 B超、X线检查、CT和MRI、DSA 功能影像学 断层显像、灌注成像、光学成像 分子影像学,糖尿病肾病的治疗（1）,糖尿病肾病发病的独立危险因素 遗传背景 糖尿病病程 高血糖 高血压 脂代谢紊乱 蛋白尿 吸烟,糖尿病肾病的治疗（2）,遗传因素及糖尿病病程是人为无法干预的。 因此，对糖尿病肾病的治疗主要集中在对血糖、血压、血脂及蛋白尿的控制 当然，生活方式的干预，包括低蛋白饮食及戒烟等也是不可忽视的重要环节。,控制血糖（1）,UKPDS、DCCT等证实，严格的血糖控制可以明显减少糖尿病肾病的发生，但是否有助于延缓糖尿病肾病的发展还缺乏足够的证据。 多数指南均将HbA1c目标值定为6.5%以下，但2008年两大循症医学ADVANCE、ACCORD结果提示，将HbA1c控制在6.5%以下，可以减少DN的发生，但却不能减少心血管事件，反而可能增加患者的死亡率。,DCCT 结果,结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管并发症的发生和进展。,控制血糖（2）,因此，2008年美国肾脏病协会指出，无论是否并发DKD，糖尿病患者的HbA1c应控制在7.0%左右,不宜过低。 另外，应用HbA1c作为血糖监测指标时，需要注意某些疾病状态对检测值的影响，例如贫血或其它红细胞寿命缩短疾病可导致HbA1c检测值偏低，而尿毒症（由于酸中毒及氨甲酰化的影响）能使检测值偏高。,控制血压,高血压不仅是糖尿病肾病的重要临床表现之一，而且又加重了肾脏的“高滤过、高灌注、高压力”状态，形成恶性循环。 因此，严格的血压控制不仅可以有效预防糖尿病肾病的发生，而且可以延缓糖尿病肾病的发展。,2型糖尿病患者高血压的患病率,蛋白尿正常 (UAE 30 mg/天) 微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天),大量白蛋白尿 (UAE 300 mg/天) 所有患者,Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.,高血压定义为： 血压 140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率,降压药物的选择,降压药的选择：ACEI、 ARB、非二氢吡啶类CCB、利尿剂、受体阻断剂 80年代末期，ACEI类药物的降压效果逐渐被认识 1993年，临床实验证实：卡托普利可以有效延缓1型糖尿病肾病的发生、发展，这一结论被随后的实验进一步证实,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压药种类 对血脂影响 对血糖影响 对血尿酸影响 利尿药 ACEI ARB * 受体阻滞剂 受体阻滞剂 注 钙通道阻滞剂、血管扩张药及中枢降压药对上述代谢无影响,?,CKD应用ACEI/ARB的原则,早期 足量 长期 联合?,服用ACEI或ARB的注意事项,服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜12周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间 SCr265mol/L(3mg/dl)时应密切观察肾功能及血钾，并及时处理 双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI或ARB，但需从小剂量用起，并应密切检测血压及SCr变化,血压达标,中国糖尿病防治指南: 无肾损害及尿蛋白1.0g/日者，血压应控制在125/75mmHg 理想目标：SBP125mmHg，DBP 75mmHg DBP不宜70mmHg：低于70mmHg，心血管事件发生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11%,调脂治疗,血脂异常是糖尿病肾病常见的并发症，它既是心血管疾病的独立危险因素，又是促进慢性肾脏病进展、影响其预后的重要指标。,血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响,直接加速慢性肾脏病进展的机制： 促进肾脏内的动脉粥样硬化 对肾脏细胞的直接毒性： 肾小管上皮细胞对滤过的蛋白（白蛋白和载脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和胆固醇的重吸收能促进肾小管间质炎性反应、泡沫细胞形成和组织损伤； 脂蛋白在肾小球系膜区的积聚能促进基质生成和肾小球硬化。,高脂血症的治疗,治疗高脂血症需药疗配合食疗 高胆固醇血症为主者 选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，应将降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）作为首要目标，首选他汀类调脂药。 高甘油三脂血症为主者 选用纤维酸衍生物，如果甘油三脂（TG）水平超过4.5mmol/L,应首先使用降低TG的贝特类药物,以避免发生胰腺炎 一旦LDL达标，如果TG超过1.5 mmol/L或HDL低于1.1 mmol/L,可考虑使用贝特类药物,调脂治疗的注意事项,无肾功能不全患者，无需调整剂量 伴有肾功能不全患者，注意药物的蓄积反应，警惕“肌毒性”和“肝毒性”,降脂药物使用展望,目前CKD患者的他汀类使用率较低，只有不到25%的患者接受了他汀类药物治疗 对占全部肾损害患者的大多数的轻度或中度CKD 患者应增加他汀的使用率 然而，对那些有严重肾病的患者(GFR30 mL/min)则需要谨慎，而且他汀类药物对这类患者是否真正有益，尚需等待大样本多中心的随机研究加以证实。,调脂治疗的目标,靶目标值如下： TC HDL-C TG LDL-C 理想 1.1 4.5 * 单位：mmol/L,降低尿蛋白,蛋白尿不仅是糖尿病肾病的主要临床特征之一，而且也是糖尿病肾病发生、发展的独立危险因素 虽然我们强调控制血糖、血压、血脂，但其控制目标都有一个下限，并非越低越好，而是低些好些（the lower， the better） 惟独对于尿蛋白的控制则是越低越好（the lowest， the best）。,常用的降低尿蛋白治疗药物,ACEI/ARB是公认的降蛋白药物，但其降蛋白效果往往需要应用较大剂量 CCB 改善微循环药物：如胰激肽原酶等 扩血管药物：如 PGE1、几酮可可碱等 中药：如肾炎康复片、金水宝等 目前，我们开始尝试应用免疫抑制剂治疗大量蛋白尿，取得一定疗效，但尚处在临床摸索阶段,饮食治疗,循症医学证实：减少蛋白质的摄入能有效延缓糖尿病肾病的发展。 肾功能正常的临床糖尿病肾病患者：蛋白0.8g/Kg/d，GFR者 ：蛋白0.6g/Kg/d 可同时服用-酮酸 保证每日30-35Kcal/Kg热量，防止营养不良,食物摄入的选择,*最好选择动物蛋白，尽量以鱼、鸡等白色肉代替猪、牛等红色肉。 *盐应少于6g/d，出现肾功能不全时应降至2g/d。 *食油尽量选择植物油，应同时补充各种维生素和叶酸,科学规律运动,糖尿病肾病早期，可以选择以快走为主的有氧运动，每天饭后半小时左右，避免长时间、强度非常大、能持续升高血压的运动。 若出现临床蛋白尿就不宜进行较大强度的运动。,其它,抗凝治疗 戒烟 避免各种加重肾损害的因素，少用