特发性膜性肾病

特发性膜性肾病 -KDGIGO Guideline,刘小静,膜性肾病（membranous nephropathy MN）是引起成人肾病综合征（NS）常见的病理类型之一，是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚为特征的一组疾病，病因不明者称为特发性膜性肾病(IMN)。,概述,IMN占我国原发性肾小球疾病的9.89%，继发性膜性肾病的病因主要是其他自身免疫性疾病、感染、肿瘤、药物及毒物等。 IMN临床过程多样，所有患者疾病最终发展至肾功能逐渐恶化和自发缓解两种结果，属于难治性疾病，1/4至1/3的患者在5年内完全性缓解,儿童中可达50%，40%的患者在5-15年后进入终末期肾病(ESRD),IMN主要是循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成激活补体，形成膜攻击复合物（MAC）刺激足细胞释放炎症介质导致足细胞的形态学改变进而引起一系列临床症状，足细胞抗原主要有中性内肽酶（NEP）、M-型磷脂酶A2受体（PLA2R）、醛糖还原酶（AR）、超氧化物歧化酶（SOD2）和阳离子化牛血清白蛋白，同时补体及补体调节系统在IMN发病中起关键作用。,一般治疗,对于年龄较轻、肾功能正常、尿蛋白定量3.5g/24h，血浆白蛋白水平正常或轻度下降的患者，可进行一般治疗，包括减少尿蛋白,控制水肿，治疗高血压、高脂血症和高凝状态。,水肿者应低盐饮食(35 g/d)，必要时给予利尿剂包括氢氯噻嗪或襻利尿剂治疗；血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)具有降低血压的肾脏保护作用及降尿蛋白作用，对中等量以下尿蛋白IMN患者疗效佳，大量蛋白尿时推荐低蛋白饮食（0.8gkg-1d-1）；HMG-CoA还原酶抑制剂是治疗高脂血症的首选药物。,KDIGO-Guideline,MN的评估 在所有经肾活检证实MN中应进行适当的检查以排除继发性病因。（未分级）,MN的诊断依靠肾活检。诊断要点包括毛细血管壁增厚，正常的细胞结构，免疫荧光示IgG和C3沿毛细血管壁沉积，电镜下免疫复合物沉积于上皮下。继发性MN在儿童中（75%）较在成人中（25%）常见(Table 12)。,IMN的诊断依靠排除继发性因素，应用史，物理检查，适当的实验室检查（例如：血清学和影像学）和详细的肾活检组织光镜、免疫荧光及电镜检查。在IMN中，IgG亚类IgG4沉积为主，而在继发性MN中以其他IgG亚类为主。,二 关于成人IMN患者确定为免疫治疗对象的选择,2.1：我们建议肾病综合征患者且当存在以下至少一种情况时进行初始治疗 尿蛋白排泄持续大于4g/d和持续大于基线值的50%，和在至少6个月的观察期内抗高血压及抗蛋白尿治疗，没有进行性下降。（1B） 出现严重的，致残的或者威胁生命的肾病综合征合并症症状。（1C） 在确诊后6-12个月内血肌酐升高大于等于30%但eGFR不小于25-30ml/min1.73m2，和这种变化不能用叠加综合征解释。（2C）,2.2：血肌酐持续大于3.5mg/dl（309umol/L）（或eGFR30ml/min1.73m2），和超声下肾脏体积减小（长度小于8cm）或者合并严重或潜在的威胁生命的感染。（未分级）,原理： 没有足够的证据支持平均蛋白尿4g/d或者取得完全或部分缓解的患者能获得长期良好地预后。 一个关于IMN自然病程的观察性研究显示男性，持续大量蛋白尿和诊断时血肌酐已升高预示疾病进展时肾功能逐渐下降，即使这些因素可能并非完全独立的风险因素。,大约30-35%的IMN患者最终取得肾病综合征的自然缓解，因此，在特异性治疗之前进行至少6个月的支持治疗是合理的，包括RAS阻滞剂，除非患者出现不明原因的肾功能急剧恶化或者与不能控制的肾病综合征相关的合并症。尽管如此，大量蛋白尿患者的自发缓解率还是低的。,很难精确定义部分缓解开始的时间，因为有些患者经历了蛋白尿缓慢降低的过程，甚至在缺乏特异性治疗的前提下，几年内持续非肾病范围内蛋白尿。 建议使用预测模式以确定IMN的进展风险。（例如：持续蛋白尿4g/d和/或在6个月观察期内肾功能下降）,没有足够的证据支持在观察期内蛋白尿呈持续下降的患者中观察期可以延长，稳定肾功能，不出现与肾病状态相关的并发症。,IMN完全和部分缓解的定义,3.1：我们建议初始治疗包括为期6个月的每月交替循环口服和静脉静滴激素，和烷化剂。（1B） 3.2我们建议初始治疗应用环磷酰胺而不应用苯丁酸氮芥。（2B） 3.3 如果疾病不缓解，在考虑为治疗失败前，除非出现肾功能恶化或与肾病综合征有关严重的、致残的或可能威胁生命的症状，我们建议应对患者应进行最少6个月的保守治疗。（1C）,三、IMN的初始治疗,3.4 患者如果没有大量蛋白尿（15g/d），只有当患者肾功能快速恶化（观察1-2个月血肌酐翻倍）时，才能进行重复肾活检。（未分级） 3.5 根据患者年龄和eGFR调整环磷酰胺和苯丁酸氮芥的剂量。（未分级） 3.6 我们建议连续每日口服烷化剂可能有效，但与更大的毒性风险有关，特别是应用时间大于6个月。（2C）,关于IMN的初始治疗，有个中等强度的证据建议周期为6个月的烷化剂（环磷酰胺或苯丁酸氮芥）交替静点加口服激素治疗方案（见表格15）。,原理：,周期性使用激素和/或烷化剂的禁忌症,有证据表明这种治疗方法比单独支持治疗在诱导疾病缓解、预防肾功能下降（包括应该透析患者的肾功能）和IMN患者持续存在肾病综合征方面疗效更好，与使用环磷酰胺有关的风险和副作用的总结见表16.,风险： 增加机会性感染风险； 病毒性肝炎活动； 脱发； 性腺抑制（精子生成缺乏，抑制排卵）； 出血性膀胱炎（仅环磷酰胺）； 肿瘤形成（骨髓增生异常综合症，急性髓细胞性白血病）； 膀胱、输尿管或骨盆的移行细胞癌； 中毒性肝炎。,获益： 预防CKD和ESRD；避免肾病综合征并发症的发生（血栓形成； 加速动脉粥样硬化）； 延长生命，改善生活质量。,肾病综合征的完全或部分缓解与长期预后密切相关，因此，肾病状态的持续缓解是评价治疗的总体疗效的一个可接受的终点指标。 在接受12-18个月的完整治疗后患者可出现完全或部分缓解，如果血清白蛋白水平或肾功能未见下降，所以，在决定初始治疗是否失败之前应该完成12-18个月的完整治疗，这是合理的（见推荐7.6.1和7.6.2）。在观察期间，患者应继续应用ACEI、ARB类或其他降压药，同时包括临床其他支持治疗。在对比研究中，环磷酰胺比苯丁酸氮芥安全性更高。,IMN中肾小球滤过率下降通常是缓慢的，尤其在缺乏大量蛋白尿情况下更是如此，所以任何加速肾小球滤过率下降的情况均提示存在叠加的疾病过程（例如新月体性肾小球肾炎或通常由药物导致的急性间质性肾炎），可能要改变治疗方法。必要时行重复肾活检以明确这种情况。 应用“Ponticelli”方案治疗的肾病综合征患者中大约有25%患者复发。取得自发缓解的患者中大约有25%的患者复发。,需要临床、病理和生物学指标明确患者从治疗中能获益更多，同时避免不必要的药物风险。目前缺乏有效证据指导理想药物剂量以减少药物毒性，尤其是环磷酰胺对性腺和膀胱的毒性。 目前需要随机对照研究比较烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂与霉酚酸酯，利妥昔单抗或ACTH作为肾病综合征IMN患者（诊断时伴或不伴肾功能受损）初始治疗的不同。 需要研究确定肾病理和尿液生物学指标在预测疾病预后和/或治疗反应性方面的价值。 一系列抗-PLA2R抗体和尿液生物学指标（例如尿的IgG，2-微球蛋白）应该用于疾病自然进程和所有IMN治疗的研究，以评估疾病自然缓解，治疗反应和预后。,研究建议：,四、对于IMN患者初始治疗可选择的方案： -CNI治疗,4.1除了没有选择服用激素类或烷化剂方案或对此方案有禁忌症的患者，对于符合初始治疗标准的患者，我们建议应用环孢素或他克莫司至少6个月（像建议7.2.1中描述的一样）（治疗中关于剂量的具体说明见表18）。（1C）,4.2在应用CNI治疗6个月后，没有取得缓解或部分缓解的病人，我们建议中断CNI治疗。（2C） 4.3 我们建议在开始应用CNI治疗4-8周后，CNI应减量至起始剂量的50%，如果疾病缓解并且没有CNI相关的肾毒性副作用发生，那么治疗可持续最少12个月。（2C） 4.4 我们建议初始治疗周期内和治疗期间出现不能明确解释的血肌酐升高（20%），应定期检测血CNI水平。（未分级）,环孢素 早期无对照研究表明IMN初始治疗使用环孢素有益但是存在较高的复发率。在一个单盲随机对照研究中，51名激素抵抗型IMN患者应用低剂量泼尼松加环孢素，对照组使用安慰剂加泼尼松。蛋白尿的完全和部分缓解见于69%的患者，但是环孢素停药后的复发率高，一年末大约为45%。最近研究建议，对于对环孢素敏感的患者，环孢素治疗时间应最少1年。长期的低剂量环孢素（-1.5mg/kg/d）治疗能够让完全或部分缓解的病人得到长期维持，特别对于高复发风险的病人更是如此。建议定期检测环孢素血药浓度和肾功能水平。没有证据表明IMN患者理想的血环孢素水平。环孢素浓度在125-175ng/ml（104-146nmol/L）C0 低谷水平或400-600ng/ml（333-500nmol/l）C2 2小时后剂量水平通常被认为是无毒的。,原理,研究建议 需要临床随机对照研究评估IMN患者长期CNI治疗的疗效、安全性和风险。 需要研究监测IMN治疗中CNI的血药水平。,五、不推荐或不建议的IMN初始治疗方案,5.1我们推荐激素单一疗法不用于IMN的初始治疗。（1B） 5.2 我们建议霉酚酸酯单药治疗不用于IMN的初始治疗。（2C）,研究建议 需要更多的随机对照研究进行更长时间随访检测MMF和激素相对于已确定的治疗方案作为初始治疗的疗效。 需要随机对照研究比较利妥昔单抗较之于周期性激素和烷化剂或CNI作为IMN肾病综合征患者的初始治疗的疗效。 需要随机对照研究比较人工合成的ACTH较之于周期性激素和烷化剂或CNI作为IMN肾病综合征患者的初始治疗的疗效。,六、对初始治疗方案抵抗的IMN的治疗方案的选择。,6.1 我们建议对烷化剂或激素为基础的初始治疗抵抗的IMN患者应加用CNI。（2C） 6.2我们建议对CNI为基础的初始治疗抵抗的IMN患者应加用烷化剂或激素。（2C）,背景 关于初始治疗交替应用激素和一种烷化剂或初始治疗使用CNI的研究显示从长远看来，患者能取得良好的肾脏存活率和缓解率。但是，9-28%的患者对激素和烷化剂治疗出现抵抗（不能取得疾病缓解），并且大约25%患者出现对CNI治疗抵抗。未能取得完全或部分缓解的病人如果没有禁忌症应考虑进行附加治疗。,原理： 经过一个完整的治疗疗程，初始治疗无反应见于10-30%的患者。没有证据表明对一种治疗方案无应答就不能可靠的预测对另一种治疗方案的失败。 如果在周期性应用烷化剂或激素治疗后无缓解，可选择应用CNI。 许多治疗抵抗型患者肾功能也在逐渐恶化。有一个小样本随机对照研究显示，大量蛋白尿（10g/d）和肾功能逐渐下降（开始肾小球滤过率大约为55ml/min）的患者应用环孢素，患者肾功能恶化率明显下降。对于初始治疗接受CNI治疗并且经过至少6个月的治疗无反应的患者，我们建议给予以烷化剂为基础的治疗方案作为初始治疗。但是，对于肾功能下降或持续恶化的患者，治疗的副作用更常见。,MMF、利妥昔单抗或ACTH对烷化剂和CNI为基础的治疗方案抵抗的患者疗效不明确，没有随机对照研究。 当IMN患者肾功能恶化时，应考虑有无附加致病因素。IMN患者不恰当应用利尿剂、抗生素或非甾体抗炎药导致急性过敏性间质性肾炎可发生急性肾功能衰竭。 甲泼尼龙单一静脉冲击疗法不用于IMN抵抗患者，除非IMN出现急性进展过程和经肾穿刺活检证实IMN叠加新月体肾炎。 在肾脏受损的患者中，骨髓对烷化剂的毒副作用更加敏感，同时也增加感染的机会。因此，建议苯丁酸氮芥每日剂量不超过0.1mg/kg/d，血肌酐2.0mg/dl（177umol/L）的患者环磷酰胺每天不超过1.5mg/kg，并且治疗持续时间小于6个月。,研究建议 随机对照研究应评估利妥昔单抗、MMF和ACTH作为一线药物在IMN治疗抵抗患者中的利弊。 随机对照研究应评估烷化剂或激素方案或CNI方案在肾功能受损IMN患者治疗中的利弊。,7.1 我们建议IMN中肾病综合征复发应选择使初始治疗缓解的相同的治疗方法。（2D） 7.2 如果初始治疗是为期6个月的激素或者烷化剂治疗，我们建议在复发时这种方案只用一次。（2B）,七、 成人IMN中肾病综合征复发的治疗,背景 从长远看来，IMN患者交替应用激素和烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂周期治疗的临床试验证实取得完全或部分缓解的病人能取得良好地肾脏存活率。但是，在烷化剂治疗中止5年内，25-30%的病人出现肾病综合征复发，在钙调磷酸酶抑制剂治疗中止1年内，40-50%病人出现复发。对于完全或部分缓解的病人出现肾病综合征的复发，应该进行第二个治疗疗程。,原理 没有足够证据表明关于复发再次治疗的反应与初次治疗的类似。 中等强度证据表明当烷化剂应用疗程延长时，应注意出现肿瘤、机会感染和性腺损害的风险。 关于免疫抑制治疗疗程的大部分资料表明复发发生在部分缓解并且肾功能正常的患者。没有随机对照研究指导在第一个治疗疗程后复发并且肾功能受损的IMN患者的治疗。,应用烷化剂治疗超过治疗疗程时应特别注意肿瘤的发生。在韦格纳肉芽肿患者中，当环磷酰胺累积剂量超过36g时（相当于每天100mg持续1年），膀胱癌的发生风险增加9.5倍。延长治疗疗程也使淋巴组织增生、骨髓增生异常和白血病发生风险增加。因此，不建议超过2个周期的烷化剂治疗疗程。 轻微复发（完全缓解后出现非肾病范围蛋白尿）不需要任何特异性治疗，但是应谨慎观察。应用ACE-I或ARB类使血压维持在小于125/75mmHg。 MMF、利妥昔单抗或ACTH可以应用于IMN的复发治疗。,8.1 我们建议儿童IMN的治疗依据成人IMN治疗的推荐方案。（2C） 8.2 我们建议在儿童IMN治疗中仅仅应用为期1个疗程的烷化剂或激素治疗方案。（2D） 儿童IMN并不常见，通常表现为肾病综合征或无症状的蛋白尿，儿童肾病综合征中不到5%的病例为IMN。儿童MN中大于75%的病例继发于慢性病毒感染（例如乙肝病毒），自身免疫性疾病（SLE 甲状腺炎）或药物。,八、儿童IMN的治疗,原理 关于儿童IMN自然病程、治疗方案的选择和长期预后的大部分资料来源于小规模，没有对照的观察性研究，研究指出儿童IMN有相对高的自发缓解率和进展至ESRD的低发生率。儿童IMN患者除非有严重的症状，否则通常不会进行保守治疗，因为他们比成人有相对更高的自发缓解率。儿童IMN患者如果存在严重的症状，建议给予同成人一样的药物联合治疗，同时调整合适的药物剂量。大部分的研究建议应用苯丁酸氮芥0.15-0.2mg/kg/d或环磷酰胺2mg/kg