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文档简介

镇痛药 Analgesics,1,疼痛是一种因实际或潜在组织损伤而产生的痛苦感觉,常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。,概 述,2,躯体痛(Somatic pain):是由于身体表面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。,躯体痛分两类 急性痛(锐痛):(Fast pain, acute pain, sharp pain) 尖锐而定位清楚的刺痛,刺激时立即发生,撤除刺激立即消失。 慢性痛(钝痛):(chronic pain, slow pain, blunt pain) 定位模糊的烧灼痛,发生较慢,持续时间较长。,疼痛的分类,3,内脏痛(Visceral pain):是由于内脏器官、体腔壁浆膜等的痛觉感受器受到炎症、压力或牵拉等刺激所致,对牵张、炎症刺激敏感。 神经性痛 (Neuropathic pain):多由神经损伤或肿瘤压迫或浸润所致,呈发作性或持续性,一般镇痛药无效。,4,疼痛调控机制学说-闸门学说,脊髓胶质区感觉神经元同时接受外周感觉神经末梢的感觉信号和中枢下行抑制系统的调节信号,形成痛觉控制的“闸门”,当感觉信号强度超过闸门阈值时,即产生痛觉。,5,疼痛不仅是症状,也是一种疾病,全世界每天约有550万人正在忍受着各种疼痛的折磨。欧美35%左右的人患有慢性疼痛,中国城市57%的居民经历过不同程度的疼痛。 长期以来人们忽视对疼痛的治疗,尤其是对轻、中度疼痛的治疗。,6,疼痛可使患者的心理、精神失衡,使之产生忧郁、焦虑、烦躁及恐惧;疼痛还会影响患者各个系统的正常生理机能。 99年第九届世界疼痛大会首次提出“疼痛不仅仅是一种症状,也是一种疾病”的概念。现已把疼痛称为人类第5大生命指标。,7,我国目前对重度疼痛仍以注射哌替啶为主,这与世界发达国家的用药趋势恰好相反。 提倡使用长效制剂如吗啡控释片等。,8,镇痛药(Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下,能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪。 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类,9,其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛作用较强,用于剧痛的药物;在镇痛时,意识清醒,其它感觉不受影响,但能成瘾,这类镇痛药称为麻醉性镇痛药。 其二是作用部位不在中枢,缓解疼痛作用较弱,多用于钝痛,同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药。,10,最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium) ,含20余种生物碱,仅吗啡、可待因、罂粟碱具临床药用价值; 1806年,德国药师Sertner提纯出吗啡(Morphine) 1832年,Robiquet发现甲基吗啡(可待因) 1874年,二乙酰吗啡(海洛因)合成。 第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物,具有强大的镇痛作用。,镇痛药发展史,11,罂粟花、果,12,镇痛药的使用原则 因为疼痛的性质和部位是很多疾病的重要表现和诊断依据,在诊断未明时,不宜轻易使用镇痛药,以免掩盖病情,贻误诊断和治疗。,13,阿片生物碱类镇痛药,阿片(opium)是罂粟未成熟朔果浆汁的干燥物,含有20多种生物碱,其中包括吗啡、可待因和罂粟碱。,一、来源及构效关系,14,二、阿片受体,1962年,我国学者邹刚等在脑室内注射微量(10g)吗啡,确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。 1973年,Snyder等发现阿片类药物能被特异性受体识别的证据。 1992年,阿片受体分子首次克隆成功,阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。,15,阿片受体分布 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高-与痛觉的感受和整合有关。 边缘系统及蓝斑核密度最高-与情绪、精 神活动有关。 中脑盖前核与缩瞳有关。 延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。 脑干极后区与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。,16,脑内主要存在三类阿片受体:、 G蛋白偶联的受体(Gi),(-),AC,受体门控K+通道,电压门控Ca2+通道,(-),(+),减少神经递质释放和阻断痛觉传递,17,1975年,Hughes和Kosterlitz从脑内分离出内源性吗啡样物质脑啡肽。 后陆续发现-内啡肽、强啡肽A、B、内吗啡肽I、II等。 内源性阿片肽在CNS和外周均有分布;在脑内,其分布与阿片受体的分布比较一致,三、内源性阿片肽,18,1994年克隆出阿片受体样受体,又名孤儿阿片 受体(Orphan opioid receptor) 其特异性配体:孤啡肽或痛敏肽。 参与痛觉感受和调控,但其效应与机体疼痛的状态有关:既可以阻断内源性镇痛环路,也可以阻断痛觉过敏。,四、孤儿阿片受体,19,吗啡(Morphine) 【构效关系】:,20,【作用机制】 (1)痛感觉向中枢传导过程中,痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP,作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。,21,()脑啡肽神经元释放脑啡肽,作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体,通过百日咳毒素敏感的G蛋白偶联机制,抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流,从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化,最终减弱痛觉信号的传递。还可增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制作用,最后产生镇痛作用。,22,()吗啡类外源性阿片类药物通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及中脑导水管周围灰质等部位的阿片受体(受体),模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。 作用于中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体,则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,23,24,【药理作用】(主要由受体介导) 1. CNS系统 镇痛镇静: 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体,产生强大的镇痛作用。 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体,改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应,并可伴有欣快感。 对多种疼痛有效(对钝痛的作用锐痛)。,25, 镇咳:直接抑制延髓咳嗽中枢,使咳嗽反射减轻或消失,产生镇咳作用。 抑制呼吸:治疗量即可抑制呼吸,呼吸频率减慢(尤为突出),潮气量降低、每分通气量减少。急性中毒(呼吸频率3-4次/分),这是吗啡急性中毒致死的主要原因。 机制:降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调节中枢,26, 缩瞳:兴奋支配瞳孔的副交感神经。针尖样瞳孔为其中毒特征 (5)其它: 兴奋延髓催吐化学感受区恶心、呕吐 抑制下丘脑释放: 促性腺激素释放激素 促肾上腺皮质激素释放激素 作用于下丘脑体温调节中枢,改变体温调定点,27,2.平滑肌 胃肠道 通过局部及中枢抑制作用,减弱便意和排便反射,引起便秘。 提高胃肠平滑肌张力,减缓推进性蠕动, 抑制消化腺分泌 提高回盲瓣及肛门括约肌张力,肠内容物通过受阻。 胆道 收缩胆道奥狄括约肌,胆道排空受阻,导致上腹部不适甚至引起胆绞痛(阿托品可缓解)。,28,(3)大剂量时收缩支气管平滑肌,诱发和加重哮喘。 (4)提高膀胱括约肌的张力,引起尿潴留。 (5)降低子宫张力、收缩频率和幅度,对抗催产素对子宫的收缩作用,延长产程。,29,3.心脑血管系统 扩张血管及降低外周阻力,有时引起体位性低血压。与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关 (2)间接扩张脑血管而使颅内压升高,主要由于呼吸抑制,CO2蓄积使脑血管扩张的结果。颅脑损伤,颅内压升高者禁用。 4.免疫系统 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应,可能是吗啡吸食者易感HIV病毒的主要原因。,30,吸收:吗啡口服后胃肠道吸收快,首关消除明显,常注射给药(皮下或椎管)。 分布:脂溶性较低,仅有少量通过血脑屏障,但足以发挥中枢性药理作用。 代谢:吗啡在肝内代谢,代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸具有药理活性,且活性比吗啡强。 排泄:主要以吗啡-6-葡萄糖醛酸的形式经肾排泄,少量经乳汁排泄。,【体内过程】,31,【临床应用】 1镇痛:对多种疼痛均有效 严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛和晚期癌症疼痛;内脏平滑肌痉挛引起的绞痛(加用解痉药); 对神经压迫性疼痛疗效较差 因易成瘾,除癌症剧痛外,一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。,32,2.心源性哮喘 急性左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难 治疗原则:除强心、利尿、给氧外,静注吗啡可产生良好效果。 机制:吗啡扩张血管,降低外周阻力,减轻心脏的前后负荷,利于肺水肿的消除。 镇静作用利于消除患者焦虑、恐惧情绪。 抑制呼吸,降低呼吸中枢对CO2的敏感性,使呼吸由浅快变深慢。 3.止泻 阿片酊或复方樟脑酊- 单纯性腹泻。,33,34,【不良反应】 治疗量: 产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。 久用易产生耐受性和依赖性。 3. 过量引起急性中毒。 三联征:昏迷、瞳孔缩小(针尖样)、深度呼吸抑制伴有血压下降、严重缺氧、尿潴留。 抢救:人工呼吸、给氧、给阿片受体拮抗药纳洛酮。,35,可待因(Codeine),作用与吗啡相似,但强度较弱。 镇痛作用为吗啡的1101/12左右。 镇咳作用为吗啡的14左右。 欣快和成瘾性及副作用低于吗啡。 临床上用于中等程度的疼痛和剧烈的干咳。,又名甲基吗啡,36,人工合成镇痛药,哌替啶(pethidine),又名度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine),37,【药理作用】(激动型阿片受体) 1. 镇痛(镇痛强度为吗啡的17110) 2. 镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当,无明显中枢性镇咳作用。 提高平滑肌和括约肌张力,但因作用时间短,较少引起便秘和尿潴留。 对妊娠末期子宫正常收缩无影响,不对抗催产素的作用,不延长产程。,38,【体内过程】 口服易吸收,皮下和肌内注射吸收更迅速, 故临床常用注射给药。 肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶,经肾排泄。 去甲哌替啶的t1/2为1520h,且有中枢兴奋作用。 肾功能不良或反复大剂量可引起蓄积、肌肉震颤、抽搐甚至惊厥。,39,【临床应用】 镇痛 剧痛(创伤、术后等) 晚期癌症的镇痛 绞痛(与解痉药合用) 分娩痛(产前不用) 心源性哮喘 机制同吗啡 麻醉前给药 人工冬眠,40,哌替啶与吗啡药理作用的比较,吗啡 哌替啶,镇痛强度 1 1/71/10,镇静 + +,便秘 + -,对抗缩宫素 + -,作用持续时间/h 46 24,成瘾 轻、慢,41,长效受体激动药 左、右旋异构体各半的消旋体 镇痛作用主要为左旋美沙酮 【药理作用】 与吗啡比较,镇痛作用相当,镇静、抑制呼吸、缩瞳、便秘、升高胆道内压等较弱 耐受性与成瘾性发生较慢,戒断症状略轻 (组织蛋白结合再缓慢释放入血),美沙酮(methadone),42,【临床应用】 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。 可用于吗啡、海洛因等成瘾的戒毒治疗。,美沙酮(methadone),43,受体激动药 短效、强效镇痛药(吗啡100倍),一般不单用于镇痛,主要用于麻醉辅助用药或神经阻滞镇痛。久用产生依赖性。 类似药:舒芬太尼、阿芬太尼,芬太尼(fentanyl ),44,瑞芬太尼,是一种新型阿片受体激动药,起效快,作用时间短,镇痛作用强,剂量容易控制,安全可靠,不依赖肝肾代谢,停药后病人苏醒迅速。但必须缓慢静脉注射,防止心动过缓和低血压的发生。外科手术麻醉中效果令人满意。,45,阿片受体部分激动药在小剂量或单独使用时,可激动某型阿片受体,呈现镇痛等作用;当剂量加大或与激动药合用时,又可拮抗该受体。此外,某些药物对某型受体起激动作用,而对另一受体则起拮抗作用,因此本类药物又称阿片受体混合型激动-拮抗药。 本类药物以镇痛作用为主,呼吸抑制作用较弱,成瘾性较小,但有拟精神失常等不良反应。,阿片受体部分激动药,46,部分激动药(激动受体和拮抗受体) 镇痛作用:为吗啡的13 呼吸抑制:为吗啡的12(不随剂量而加重) 对心血管作用不同于吗啡,大剂量心率加快,血压升高,与提高血浆浓度中NA水平有关。 没有列入麻醉药品(成瘾性小),但仍为“精神药物”范围 用于各种慢性疼痛,对剧痛的止痛效果不及吗啡,喷他佐辛(pentazocine,镇痛新),47,激动 ;弱阻断 镇痛效力、呼吸抑制作用为吗啡的3.57倍 增加血管阻力,增加心脏作功 对急性疼痛效果比慢性疼痛好 用于中、重度疼痛:术后、外伤、癌症疼痛以及内脏绞痛 丁丙诺菲:激动、受体,拮抗受体 纳布啡:激动受体,拮抗受体,布托啡诺(Butorphanol),48,弱受体激动作用,NA、5-HT再摄取抑制剂 镇痛效力与喷他佐辛相当 镇咳效力为可待因的一半 呼吸抑制较弱 无明显心血管、胃肠道作用 镇痛机制较复杂,代谢物对受体亲和力比原形药高200倍,但不被纳洛酮完全拮抗。 适用于中、重度急慢性疼痛,曲马多(Tramadol),其他镇痛药,49,镇痛效力约为吗啡的1/3 呼吸抑制和胃肠道作用较轻 多用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及晚期癌症疼痛。,布桂嗪(bucinnazine,强痛定),50,中药延胡索中提取的生物碱(四氢巴马汀)的左旋体。 有镇痛、镇静、安定和中枢肌松作用。 镇痛作用较哌替啶弱,无明显的成瘾性。机制与脑内阿片受体及前列腺素系统无关,与促进脑啡肽和内啡肽释放有关。 对慢性持续性钝痛效果较好,对创伤性和癌性疼痛效果较差,用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。,罗通定(Rotundine),51,第四节 阿片受体拮抗药,竞争性阻断作用: 【临床应用】 阿片类药物急性中毒:解救呼吸抑制和中枢抑制 解除阿片类药物麻醉(芬太尼)的术后呼吸抑制及其他中枢抑制症状 阿片类药成瘾者的鉴别诊断:可诱发戒断症状 试用于急性酒精中毒、休克、脊髓损伤及脑外伤的救治 研究疼痛与镇痛的工具药。,纳洛酮(Naloxone),52,镇痛药发展方向,阿片类镇痛药大多为受体激动剂,镇痛活性强,但易成瘾、呼吸抑制。 受体激动剂也具有镇痛作用,但可致幻及引起认知障碍。,53,受体激动剂镇痛活性弱,但能增强受体激动剂的镇痛效果同时不增加成瘾性。 受体拮抗剂能抑制或完全阻断受体激动剂导致的呼吸抑制以及成瘾性等副作用。,54,阿片受体选择性拮抗剂预处理动物可降低吗啡的急性耐受和依赖性。 阿片受体敲除小鼠模型实验中观察到吗啡耐受性的降低。,55,第五节 药物依赖性与药物滥用,精神活性药物(psychoactive drugs) 1. 麻醉药品(narcotic drugs) 阿片类、可卡因、大麻、新型毒品(冰毒、摇头丸) 2. 精神药物(psychotropic substance) 镇静催眠药巴比妥类、BDZ类;中枢兴奋药苯丙胺类;致幻剂麦角二乙胺 3. 其它类: 烟草、酒精、挥发性有机溶剂,56,是某些作用于中枢神经系统药物的一种特性。WHO的定义是:药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态,同时也包括身体状态,它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应,为的是要去感受它的精神效应,或是为了避免由于断药所引起的不舒适。 分为:精神(心理)依赖性和身体(生理)依赖性,药物依赖性(Drug dependence ),57,身体依赖性 长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态,若突然停药则产生剧烈的不适感如兴奋、失眠、流泪、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等,称为戒断综合征。,精神依赖性 是药物对中枢神经系统作用所产生的一种精神活动,迫使患者继续需求药物的一种病态心理。,58,药物滥用,是患者为获得欣快感和避免停药所致戒断症状而不顾一切的追求用药。,是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低,需要增加剂量才能达到原来的效应。剂量越大,给药间隔越短,耐受发生越快越强。,耐受性,59,世界毒品报告(2006),全世界15- 64岁的人口中约有2亿人有过违禁药物滥用史。全球有6400万人使用过阿片、可卡因和甲基苯丙胺类精神活性物质。 随着阿片类药品种类和处方的增多,美国每年非医疗用途上使用的阿片类药物价值725亿美元。仅2009年,由于镇痛药中毒的急诊数就为50万例。,60,近年来甲基苯丙胺滥用越来越多,尤其是在西欧和北美地区,摇头丸被视为一种时髦。 镇痛药物过量使用引起的死亡超过了可卡因和海洛因引起死亡的总和,在许多地方,这一数字甚至超过了交通事故死亡率。,61,冰毒、摇头丸,冰毒:甲基苯丙胺 (去氧麻黄素),摇头丸:亚甲二氧 甲基苯丙胺,62,海洛因依赖者与新型毒品滥用者的不同。 近年来在美洲滥用可卡因已成为主流, 滥用者嗅吸及抽吸可卡因碱的现象日益增加。,63,中国的情况,改革开放以来,吸毒人数每年10%以上递增。99年政府公布人数为68万,实际10倍于此。 80%以上受害者为15-30岁的青年,95%以上戒毒者半年内复吸, 70%艾滋病人是吸毒者。,64,阿片类药物的获得,非法的疼痛诊所 看多个医生从而获得超量的镇痛药物 “家庭药橱” 一般背痛、头痛和关节炎等慢性钝痛通常无需阿片药物治疗,但初级医生常处方过量。,65,中国毒品历史,16世纪英国人将鸦片带到中国。1839年虎门销烟导致第一次鸦片战争。中国大量种植罂粟也是造成鸦片滥用流行的一个重要原因。到1906年, 中国大约有一千万鸦片成瘾患者。国民政府采取了大量禁毒措施, 均以失败而告终。,66,新中国成立前, 全国大约有2000万鸦片成瘾者, 占当时人口总数的5%,云南省有25%的人在滥用毒品。 50年代初, 中国政府发动了一次全国范围内的禁毒运动。到1952年, 毒品交易和滥用在中国大陆上基本销声匿迹了。,67,国家药物滥用监测中心2003年的报告显示, 新的吸毒者中最常吸食的是摇头丸。 汉族人民对阿片类药物的喜爱程度远超过其他麻醉性、精神性药物。,68,孕妇长期接触海洛因、吗啡等毒品,导致胎儿高死亡率以及中枢神经系统缺陷发生,流行病学调查统计中也显示男性长期接触毒品,其配偶的自然流产率和畸胎出生率显著升高。,69,高浓度布托啡诺与地佐辛呈现完全抑制精子活力,低浓度则对精子运动无影响。 低浓度芬太尼抑制精子活力。 高浓度喷他佐辛可兴奋精子运动。,70,合理应用阿片类药物,阿片类镇痛药有两重性。用于治病时,是药物;用于过瘾时,是毒物。 作为药物,应大胆使用。这方面我国的用量明显不足。实现“癌症不痛”的目标远未达到。 作为毒物,则应严格管理。,71,什么情况下用镇痛药?,正常疼痛病人有急性剧烈疼痛该用 慢性一般疼痛者一般不用 慢性疼痛剧烈者,如癌痛,按规定使用(WHO对癌症病人应用止痛药三原则:经口、按时、逐级),72,我国卫生部癌症三阶梯止痛原则:轻度癌痛用非阿片类镇痛药,如阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等;中度癌痛用弱阿片类镇痛药,如可待因、丁丙诺啡等;重度癌痛用强阿片类镇痛药,吗啡酮等。,73,癌痛的镇痛治疗,一、轻度:解热镇痛抗炎药; 二、中度:阿片类(可待因、曲马朵等); 三、重度:吗啡、哌替啶、美沙酮等; 四、辅助用药:安定等。,74,不论哪期癌痛,都应该实施镇痛治疗,无需忍受。 要严格按已确定的用药剂量和给药间隔时间用药,以保持有效、稳定的血药浓度。 用药要注重个体化。 阿片类镇痛药合理用于癌痛不会成瘾,75,控制镇痛药物的滥用,医师对病人的用药史要严格检查。 将镇痛药作为治疗慢性疼痛最后一个选择。对于急性疼痛,只给予最短期的用药,并且需对患者进行安全使用、储存和丢弃药物的教育。,76,维持替代治疗,美沙酮和丁丙诺啡进行短期的脱毒治疗, 或者在戒毒中心进行强制戒毒。后果是高复发率。 美沙酮维持治疗能够显著降低艾滋病的传播。 针刺或者电针能够显著降低吸毒者的戒断症状, 非常适合于孕产妇。,77,耐受性和依赖性机制 阿片类药物耐受性和依赖性的产生机制尚未明了,可能与神经组织对吗啡产生的适应(adaptation)有关; 中脑导水管尾部灰质的脑啡肽能神经元,谷氨酸能神经元和GABA能神经元及其相互作用与此有关; 中脑-边缘DA系统尤其是伏隔核区亦可能参与。,78,耐受性和依赖性机制,其细胞水平的发生机制可能与 阿片受体去敏感(desensitization) 受体内陷(

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