药剂学固体分散体.ppt

固体分散体制备技术,药剂教研室 吴琳华,1,一、 概述,1、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion， SD) ： 将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形 成的分散体。 固体分散技术：制备固体分散体的技术。 药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态,胶囊剂、片剂、软膏剂、 栓剂以及注射剂等,中间体,制成,2,2、固体分散体的特点 （1）优点 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 延缓或控制药物释放 。 提高药物的稳定性。 掩盖药物的不良气味和刺激性。 降低毒副作用。 （2）缺点 药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象； 滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。,3,二、固体分散体的常用载体,优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得,4,二、固体分散体的常用载体,水溶性载体材料,难溶性载体材料,肠溶性载体材料,聚乙二醇 聚维酮 泊洛沙姆 有机酸类 糖类与醇类 尿素 其他亲水性材料,乙烯聚合物 纤维素衍生物,纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类,纤维素类 聚丙烯酸树脂类,分类,5,1、水溶性载体材料,(1) 聚乙二醇（PEG） 规格：Mr=1500-20000（PEG-4000、PEG-6000） 特性：熔点较低（55-65），毒性小，在胃肠道内易于吸收， 化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体； 不适于共沉淀法制备固体分散体； 油类药物，宜选用分子量更高的PEG类作载体。,6,1、水溶性载体材料- PEG,分散药物的机制： 熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成分子分散体或分子分散的固态溶液 增溶作用的相关因素： 药物/PEG的比例量 制备方法 药物/PEG系统 PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大,7,1、水溶性载体材料,（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，（但加热到150时变色），熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。 应用：宜用溶剂法制备固体分散物 不宜采用熔融法,8,1、水溶性载体材料- PVP,分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。 抑制结晶作用的相关因素： PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。 药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。 存在的问题： PVP易吸湿而析出药物结晶。,9,1、水溶性载体材料,(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物） 易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。 增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。 是个较理想的速效固体分散体的载体。 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体 (4)有机酸类 ：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂， 多形成低共熔物。,10,1、水溶性载体材料,(5)糖类与醇类 右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG类高分子做成联合载体。 甘露酸、山梨醇、木糖醇： 水溶性强，毒性小; 适用于剂量小、熔点高的药物。(分子中有多个羟基，可与药物以氢链结合生成固体分散体) (6) 尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。 (7)其他亲水性材料 乙烯聚合物：聚乙烯醇 （PVA）、PVP-PVA、PVPP 纤维素衍生物：HPC、HPMC,11,2、难溶性载体材料,(1)纤维素类：乙基纤维素(EC) 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶剂。 应用：多用乙醇为溶剂；采用溶剂法制备。 (2)聚丙烯酸树脂类：（甲基丙烯酸共聚物） 含季铵基的聚丙烯酸树脂（渗透型） (包括Eudragit RL100、Eudragit RS100)。 在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶； (3)脂质类：胆固醇、-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。 采用熔融法制备。,12,(1)纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50 羧甲基乙基纤维素(CMEC) 聚丙烯酸树脂类（甲基丙烯酸酯共聚物） Eudragit L、 Eudragit S（相当于号及号） 分别在pH值大于6和的介质中溶解， 用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体 。,3、肠溶性载体材料,13,三、固体分散体的类型,简单低共熔 混合物,固体溶液,共沉淀物,按药物与载体材料 的互溶情况分类,连续性固体溶液 非连续性固体溶液,分类,按溶质分子在溶剂中 的晶体结构分类,填充型固体溶液 置换型固体溶液,14,1、简单低共熔混合物(Simple eutectic mixture) 药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融， 得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。 药物分散状态：以微晶形式均匀分散在载体材料中（物理混合体）。 低共熔组分比：最低共熔点时药物与载体之比。,固体分散体的类型,15,2019/10/26,16,2、固体溶液(Solid solution) 分散物具有类似于溶液的分散性质。 药物分散状态：以分子状态在载体材料中均匀分散。 按药物与载体材料的互溶情况分为 连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。 非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。 按溶质分子在溶剂中的分布方式分为 置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构。 填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中。,固体分散体的类型,17,3、共沉淀物(也称共蒸发物，coerecipitates) 药物与载体材料二者以恰当比例而形成。 药物分散状态：非结晶性无定形物。 常用多羟基化合物作载体。 例如：枸橼酸、蔗糖、PVP、葡萄糖、木糖醇,固体分散体的类型,18, （一）、速释原理 1、改变药物的分散状态 增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒状态 形成高能状态 ：药物呈无定型或压稳定状态 2、载体材料对药物溶出的促进作用 载体材料可提高药物的可润湿性 载体材料保证了药物的高度分散性 载体材料对药物有抑晶性,四、固体分散体的速效和缓释原理,19,（二）缓释原理 释药原理类似于骨架型制剂。 载体材料： 水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。 获得理想的缓释效果的方法： 加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔剂（增加渗透，调节药物释放速率）。,固体分散体的速释和缓释原理,20,五、固体分散体的制备方法,熔融法,溶剂法,溶剂-熔融法,分类,喷雾(冷冻)干燥法,研磨法,21,药物+载体,载体,混合,熔融,加热,加入药物,熔融状混合物,水（油）浴,搅拌,剧烈搅拌,迅速冷却,置钢板上,冰水,冷空气,骤冷,固体分散体,固体分散体,放置,变脆,适当温度,1、熔融法,22,2、溶剂法,药物+载体,有机溶剂,溶解,药物,载体,有机溶剂,溶解,溶解,混合,除去有机溶剂,固体分散体,23,药物,3、溶剂-熔融法,有机溶剂,5%-10%,溶解,加入载体,混合,蒸去有机溶剂,按熔融法操作,固体分散体,24,4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法 将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除 尽溶剂即得固体分散体。 5、研磨法 将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间， 借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合， 形成固体分散体。,25,六、固体分散体的验证,热分析法,X射线衍射法,红外光谱法,物相鉴别,核滋共振谱法,溶出速率测定,差示热分析法（DTA） 差示扫描量热法（DSC）,方法,26,1、热分析法 差示热分析法（差热分析） （differential thermal analysis ， DTA） 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 测量两者的温度差随温度的变化关系。 差示扫描量热法（差动分析） （differential scanning calorimetery DSC) 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 用温度补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量 对温度的变化关系。,六、固体分散体的验证,27,DTA图谱差热曲线 DSC图谱差动曲线 横坐标 温度T 温度T 纵坐标 试样与参比物的温度差 热量变化率 TTs-Tr Dh/dt 曲线上出现的差热峰与测试物反应时吸热或放热有关。 若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热 峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可 以考察其药物在载体中的分散程度。,六、固体分散体的验证,28,2、X射线衍射法(Xray diffraction) 每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。 定性地鉴别固体分散体中药物分布情况：若有药物晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。 了解固体分散体的分散性质: 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的x射线衍射图谱。 了解药物的结晶性质及结晶度大小： 物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加， 衍射峰位置及强度无改变； 药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。,六、固体分散体的验证,29,3、红外光谱法 红外光谱法主要用于确定固