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围生期药理学 Perinatal pharmacology,山东大学医学院 药理学研究所 丁华,1,围生期 (perinatal period) 从妊娠第28周到产后一周，包括胎儿 在母体内生长发育的后1/3阶段到出生后 的新生儿阶段。 围生期药理学(perinatal pharmacology) 研究在围生期阶段药物对母体、胎儿和 新生儿的作用规律与特点，包括有效性和 安全性的一门科学。,2,对孕妇用药认识的发展,胎盘屏障是胎儿天然保护神 孕期拒绝用任何药物 围生期合理用药（有效、安全）,反应停事件,3,围生期合理用药：安全、有效,用药前，应充分了解孕妇、胎儿、乳母及新生儿的药代动力学特点，考虑到给孕妇、乳母及新生儿用药时，药物经胎盘和乳汁对胎儿和新生儿可能产生的影响，正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害而又对孕产妇所患疾病最有效的药物。,4,围生期药理学主要研究内容,围生期药物代谢动力学 围生期用药对胎儿的影响 围生期临床合理用药,5,第一节 围生期药物代谢动力学,胎盘药物代谢动力学 妊娠期药物代谢动力学 胎儿药物代谢动力学 新生儿药物代谢动力学 小儿药物代谢动力学,6,一、胎盘药物代谢动力学,7,胎盘（placenta）：连接胎儿与母体组织、实现母体与胎儿间物质交换的器官，对胎儿有保护、营养作用，并具有代谢和内分泌功能的结构。 胎盘屏障： 底蜕膜（母体） 密绒毛膜（子体） 羊膜,8,药物在胎盘的转运,胎盘屏障对物质的通透性与 其他生物膜无明显差别,生理性 物质和绝大多数药物均可通过 胎盘到达胎儿体内。,9,药物在胎盘的转运,胎盘可通过简单扩散、易化扩散、 主动转运、胞饮和膜孔穿过作用转 运生理性物质、代谢产物、氧气和 二氧化碳及药物。,10,影响药物在胎盘简单扩散 的因素,药物分子大小: 500易，1000难 脂溶性：高者易 蛋白结合力：游离型易转运 血药浓度：高 低 绒毛表面积：表面积大，转运活跃 通透量（C1-C2）,面积,通透系数,厚 度,11,胎盘的代谢功能,胎盘有较完整的混合功能氧化酶系统， 但含量和功能较低。 进入胎盘的药物主要靠母体代谢,12,二、妊娠期药物代谢动力学,13,妊娠期药代动力学特点,1.吸收：po吸收延缓，吸收峰低而迟 2.分布：血液稀释,靶器官有效浓度 3.血浆蛋白结合： 白蛋白减少，药物与蛋白结合,游离 4.代谢：肝药酶活性改变（诱导CYP3A4） 5.排泄：肾血流量,肾小球滤过率， 药物排出加快。,14,三、 胎儿药物代谢动力学,15,胎儿药代动力学特点,1.吸收：羊水肠道循环 2.分布：受器官血流量影响，肝、脑中高 3.代谢：肝代谢酶发育不完全，代谢力低 4.排泄：肾排泄，经胎盘排出。脂溶性低 的易蓄积。,药物,胎盘,羊水,吸收,排泄,吞咽,16,胎儿对药物的敏感性,妊娠期母体用药均可对胎儿产生影响。 胎儿对药物的反应性取决于药物的作 用、用药剂量、时间、胎盘通透性及胎 儿组织、器官发育情况等。,17,胎儿药物治疗学,定义：为治疗孕妇宫内的胎儿而对母体用药的治疗方法。 如用肾上腺皮质激素促进胎肺成熟，防治早产儿呼吸窘迫综合症。 注意必须选用不经胎盘代谢，能保持药效的药物，常用地塞米松。,18,四、新生儿药物代谢动力学,19,新生儿药代动力学特点,1. 吸收：与给药途径有关 静脉给药:防医源性高渗血症的发生 皮肤给药：外用药易吸收，可中毒 2. 分布：影响因素 （1）细胞外液容量大 （2）血浆蛋白结合率低 （3）血脑屏障完整性差,20,3.代谢：肝脏 注意：母亲孕期服用的某些药物可影响新生 儿肝药酶的活性。 4.排泄：肾脏 GFR仅为成人30%40%， 排泄力低，易蓄积。 新生儿对药物敏感性：对中枢抑制药极敏感,21,五、小儿药物代谢动力学,22,小儿药代动力学特点,1. 吸收： (1)口服：胃肠蠕动慢且不规律，易蓄积 (2)皮下、肌内注射：吸收差且不规则 2. 分布： (1)药物的理化性质 (2)机体组成成分：细胞外液量、脂肪量、血浆蛋白量等 3.消除：代谢、排泄,23,第二节 围生期临床合理用药,24,围生期临床合理用药,妊娠期临床合理用药 分娩期临床合理用药 哺乳期临床合理用药 新生儿临床合理用药 小儿临床合理用药,25,一、妊娠期临床合理用药,26,药物的致畸作用 药物致畸作用与用药时间的关系,1.孕前用药： 2.孕早期用药： (1)着床前期：受精卵着床于子宫内膜之前的时期（受孕后两周内）。在此期短期使用少量药物，不必过于忧虑。 (2)受孕后3-12周：是药物致畸最敏感的时期。,27,3孕中晚期用药：此期胎儿绝大多数器 官已形成，药物致畸敏感性降低。 但对尚未发育完全的器官（如生殖系统） 仍有可能受损。 神经系统在整个孕期持续分化、发育， 故药物的影响一直存在。,28,药物滥用对胎儿的影响,29,药物致畸性的判定 药物对胎儿危险度的分类 (美国FDA,1979年) A类：已证实此类药物对胎儿无不良影响，最安全。 B类：动物实验及临床试验未证实对胎儿有危害；或 动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。 C类：对动物与人均未进行充分研究，或动物研究已 获药物致畸资料，但在人类缺乏研究资料证实。 D类：临床资料显示药物对胎儿肯定有危害，但治疗 疾病的疗效肯定，又无替代药物。在其效益明显 超过危害时才考虑应用。 X类：已确证对胎儿有危害，妊娠期应禁用的药物。,30,具有致畸作用的药物,1. 抗癫痫药：多属D类 苯妥英钠：孕早期用，致畸率约6%，主要表 现为颜面畸形（短鼻、眼距宽、斜视、唇腭裂、 小头等）、发育迟缓、智力低下。 丙戊酸钠：约3%发育迟缓或多发畸形。 苯巴比妥：较安全，但与苯妥英钠合用应注意。,31,颜面畸形,32,2:碳酸锂 妊娠头3个月用此药，致胚胎畸形的发生率为6%左右，特别是心血管畸形。 心脏畸形的表现为三尖瓣狭窄合并房间隔缺损（艾布斯坦综合征），正常人群的发病率为1/20，000，而孕妇服用此药发病率可提高400倍。 其它畸形诸如脑积水合并脊柱裂或脊髓膜膨出、畸形足、小耳畸形等。,33,脑脊膜膨出,34,3. 性激素 X类 己烯雌酚：阴道腺癌和生殖器官畸形，多数 在青春期显现 避孕药：孕妇使用后，可引起多种畸形 a. 脊柱-肛门-心脏-食管-肾-四肢畸形综合征 b：四肢畸形：缺肢、短肢、肩部畸形、无乳房 c：胎儿外源性性激素类接触综合征 长期用药者应停药6个月后再怀孕,35,4. NSAIDs： C或D类 孕16周内大量使用该类药物可引起肢体 和眼睛畸形。 孕晚期（孕36周前）使用阿司匹林或吲哚 美辛可致胎儿动脉导管早闭。,36,房间隔缺损,室间隔缺损,法乐式四联症,肺动脉狭窄,动脉导管异常,心血管系统的常见畸形,37,5. 糖皮质激素： C或D类 动物实验：小鼠腭裂 临床报道：孕早期用腭裂发生率为 1.5% (自然发生率仅 0.04-0.1%)。 以地塞米松、倍他米松、曲安西龙 为重。,38,6. 抗生素 B或C类 氨基苷类：先天性永久性耳聋 损害程度与使用时间有关。 四环素：骨、牙发育不全 氯霉素：灰婴综合征 喹诺酮类：幼小动物软骨发育不全,39,Tetracycline pigmentation teeth,40,7. 维生素A： 过量用维生素A可致畸，表现为： 小头畸形、无右耳、无左眼、内脏 反位、法乐氏四联征等。,41,8. 香豆素类抗凝药 香豆素畸形综合征：孕早期应用畸形发生率为25-50%（敏感期6-9周）。表现为鼻发育不全、骨骼发育不全、眼畸形、低体重、智力低下等。 中枢神经系统畸形：孕中晚期使用，表现为小脑萎缩、脑积水、脊柱发育不全、先天性失明、先天性耳聋等,42,2019/10/26,43,44,9. 抗甲状腺药： 硫脲类抗甲状腺药 可使先天性 畸形增加，表现为头皮和头发 缺损。 放射性碘,45,10. 口服降糖药：D类 甲苯磺丁脲 可使唇裂和腭裂的 发生率增加 11. 抗恶性肿瘤药：D类 多有细胞毒作用，致畸敏感期应用 易引起畸胎。 原因：干扰叶酸代谢,46,12. 心血管系统药物 钙拮抗剂属C类，应慎用 ACEI对妊娠各期均有致畸作用， 属C或D类 他汀类属X类。 受体阻断剂、治疗量的洋地黄制剂 无致畸报道。,47,酒精的致畸作用,表现为宫内胎儿生长缓慢，小头畸形，出生后智力发育迟缓，颌骨发育不全及唇裂或腭裂，被称为胎儿酒精综合征（星期六胎儿综合征）。研究表明，孕妇每天摄取的酒精量超过28克，胎儿体重低于正常，自然流产发病率可高于正常2-4倍。,48,吸烟与先天性畸形,孕妇大量吸烟可致胎儿体重不足、流产及胎儿死亡等。 致畸原因：吸烟过程产生的大量CO与O2竞争血红蛋白结合点，致胎儿缺氧；烟草中的尼古丁也有致畸作用。 研究表明，妊娠期间大量吸烟可增加胎儿心脏畸形发生率。,49,其他：,米帕明、地西泮、氯氮卓、氟哌啶醇等药物也已证实有致畸作用。 还有些药物在动物试验中已被证实有致畸作用，但尚未被临床所证实。,50,妊娠期合理用药原则,1给育龄妇女用药，应考虑妊 娠的可能性。 2对已孕妇女，在妊娠头3个月 内应尽量不接触药物,尤其是已 确或怀疑有致畸作用的药物。,51,3若紧急情况必须用药时，应注意 （1）单药有效避免联用 （2）有疗效肯定的老药避免使用尚难确定是否对胎儿有影响的新药 （3）小剂量有效避免大剂量使用 （4）早孕期间避免使用C类、D类药物 （5）若病情急需，要应用肯定对胎儿有害的药物，应先终止妊娠，再用药。,52,分娩期临床合理用药,53,产程中镇痛药、麻醉药的应用,肌内注射50-100mg哌替啶，作用可持续4h, 达峰时间为药后2-3h。 为使药物对胎儿的呼吸抑制作用降至最低程度，应避免使胎儿娩出时间在药物浓度高峰期 。 无痛分娩新型药物：罗哌卡因,54,子宫收缩药和子宫收缩抑制剂的应用,1.催产、引产用药： 缩宫素 （催产素） 前列腺素制剂 2.产后止血用药 麦角新碱 缩宫素 （催产素） 3.防早产用药： 子宫收缩抑制剂 （硫酸镁、2受体激动药、钙拮抗剂等）,55,防治子痫抽搐的药物,使用硫酸镁治疗的注意事项： 用药前及用药中均应密切观察病人，有条件者应测定血镁浓度指导用药； 定时检查腱反射； 呼吸必须大于16次/分； 尿量25ml/h，24h尿量600ml； 做好抢救准备：钙剂，吸氧、人工呼吸等。,56,哺乳期临床合理用药,57,影响药物通过乳汁 进入新生儿体内的因素,1. 药物本身性质：分子量、解离度、脂溶 性等。 2. 乳母所用药量、用药次数和给药途径等， 直接影响到乳儿可能接受的药量。 3. 每日哺乳量和哺乳时间。 注意：几乎所有可进入母乳血循环的药物均可进入乳汁,58,多数情况下乳汁中药物浓度较低 个别药物可在乳汁中达到较高浓度， 如甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药。 新生儿体内血浆蛋白含量少，游离药物浓度高，且新生儿肝、肾功能尚未健全，对药物的代谢、排泄能力差，易蓄积中毒。,59,哺乳期禁用的药物（一）,激素类（包括避孕药）：去氧孕酮、普美 孕酮 抗肿瘤药：甲氨喋呤、长春碱、环磷酰胺、 卡铂、顺铂、氟尿嘧啶 抗生素：喹诺酮类、氯霉素 中枢神经系统药物：苯二氮卓类、氟马西 尼、阿普唑仑、四环类抗抑郁药。,60,哺乳期禁用的药物（二）,钙拮抗剂：非洛地平、尼卡地平、尼莫 地平、尼索地平 ACEI：培多普利、喹那普利、西拉普利 抗甲状腺药：如硫脲类、大剂量碘 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑 放射性同位素,61,哺乳期慎用的药物,镇静剂、抗惊厥药、抗精神失常药、阿司匹林、青霉素、磺胺药等。 因病必须用喹诺酮类、头孢菌素类的， 应暂停哺乳。,62,哺乳期用药时间选择,如果乳母必须服药，并且所服药物是相对安全的，应该在哺乳后30-60min或下次哺乳前3-4h服药，这段时间大部分药物在母体中可被清除。,63,新生儿临床合理用药,64,新生儿对药物反应的特点,脏器功能发育不全，酶系统发育 尚未成熟，药物代谢及排泄慢 随出生体重、胎龄及生后日龄的改 变，药物代谢和排泄速度变化很大 病儿之间个体差异大 病理状态下，各功能均减弱,65,药物对新生儿的影响,1. 引起新生儿溶血、黄疸或核黄疸 磺胺类、TMP、硝基呋喃类、水杨酸类、维生素K3、伯氨喹啉等具有氧化作用的药物均可使先天性缺乏G-6-PD的新生儿发生溶血而致血中胆红素升高，加重黄疸。 磺胺类、TMP、水杨酸类、维生素K3、吲哚美辛、头孢类等可与胆红素竞争血浆蛋白结合点，导致游离胆红素升高，通过血脑屏障进入脑组织，引起新生儿胆红素脑病（核黄疸）。,66,2引起新生儿高铁血红蛋白血症 新生儿的高铁血红蛋白还原酶活性较低，具有氧化作用的药物如磺胺类、对氨水杨酸、非那西汀等可阻碍高铁血红蛋白的还原。,67,3可产生不良影响的抗生素 （1）氨基苷类 （2）四环素类 （3）氯霉素类 （4）喹诺酮类 （5）青霉素类：青霉素脑病,68,4心血管系统用药： 孕妇或新生儿应用利血平可使约10% 的新生儿出现嗜睡、厌食等中枢抑制 症状； 应用普萘洛尔可致新生儿心动过缓。,69,5解热镇痛药： 阿司匹林可致新生儿出血倾向；孕妇应用阿司匹林或吲哚美辛可造成胎儿动脉导管早闭而出现肺动脉高压。 6外用药： 新生儿皮肤较薄，外用药易吸收产生全身毒性。,70,小儿临床合理用药,71,小儿药物选用,1抗感染药物选用：应根据病原学诊断、病情轻重、年龄大小等选择。若已明确为病毒感染，一般不应选用抗生素。 2镇静药选用：可选用巴比妥类；一般不选用吗啡等易产生呼吸抑制且小儿敏感的药物。,72,3呼吸系统药物选用：少用镇咳药， 多用祛痰药。 4泻药与止泻药：小儿便秘应首先 调节饮食，必要时应用栓剂；腹泻 给予饮食疗法、控制感染和液体疗 法，止泻药不作首选。,73,5肾上腺皮质激素的应用：应注意不良反应的发生。 6其他：阿司匹林可致瑞夷综合症,74,小儿用药量计算,1按体重计算 小儿剂量体重（Kg）每日（每次）每公斤 体重所需药量 较大儿童按体重计算所得剂量超过成人以成人 剂量为限。（014岁;小儿剂量，1460岁:成人剂量，60岁:老年人剂