隐源性肝炎的诊治策略.ppt

隐源性肝炎的诊治策略,基本概念,肝炎综合征的概念,工作定义：肝炎是一组由特定的临床、生化和病理学发现组成的综合征。 临床表现：损肝因素+肝炎相关症状和体征。 生化改变：以血清转氨酶升高为主的生化异常。 影像改变：肝损图像，肝、脾肿大。 病理特征：弥漫性肝实质性炎症。,肝炎综合征的分类,病因学分类 伴随疾病分类 发病机制分类 组织学分类 排除法分类,病因学分类,感染性 急性病毒感染 慢性病毒性肝炎 真菌 寄生虫 细菌 分支杆菌 钩端螺旋体,非感染性 酒精 药物和毒物 遗传性/先天性疾病 获得性代谢性 其他,伴随疾病分类,风湿性疾病累积肝脏 炎症性肠病的肠外表现 伤寒、败血症伴肝脏损害 血液系统肿瘤累及肝脏 胆胰疾病继发性肝损伤 肝炎系全身性疾病或其邻近脏器疾病累及肝脏的表现,发病机制分类,自身免疫性肝炎 变态反应性肝炎 缺血性肝炎 肝移植排斥反应 移植物抗宿主病,组织学分类,非酒精性脂肪性肝炎 肉芽性肝炎 难以分类的肝炎？隐源性肝炎？ 假性肝炎 非肝炎的肝脏病 非肝脏的其他疾病 大致正常肝组织,隐源性肝炎,定义：异质性疾病，病因和发病机制隐匿，组织病理学缺乏特征性表现。 同义词：病因未明性肝炎、不明原因性肝炎；未分类肝炎、特发性肝炎 近义词：非甲-非戊型肝炎；非甲-非庚型肝炎；病毒性肝炎，未分型；病毒性肝炎，病原未定,隐源性肝炎的概况,临床表现：不一，从亚临床型、生化异常，至重症肝炎、失代偿期肝硬化。 分类：急性、慢性、隐源性肝硬化。 流行病学：非甲-戊型肝炎占病毒性肝炎的15-20%以上，不明原因性肝炎的10%-15%以上，肝硬化的5%-10%以上。 危害：与失代偿期肝硬化、原发性肝癌、肝功能衰竭密切相关。隐源性肝硬化是美国接受肝移植患者肝硬化的第三位原因。,原因分析,常见原因,病毒性肝病 药物与中毒性肝病 自身免疫/变态反应性肝病 先天性代谢性肝病 非酒精性脂肪性肝病 非肝炎的肝脏病 基本正常肝组织 非肝脏的其他疾病,病毒感染,已知肝炎病毒感染漏诊 非嗜肝病毒感染 新型肝炎病毒感染?,已知肝炎病毒感染 李彤,庄辉.中华内科杂志,2019;42:435-437,范金水等检测我国8个城市184例非甲-非戊型肝炎病人，其中HBV-DNA单轮PCR阳性率为9.1-23.5%，缫式PCR阳性率31.8-62.5%。 庄辉等发现在我国6个城市104例非甲-非戊型肝炎病人，55.7%为已知肝炎病毒现症感染。 何忠平等及国外Chemin 等也有类似研究结果报道。,血清学标记物阴性的病毒性肝炎 常见原因,病毒基因的多态性及变异，以及机体对病毒的免疫应答低下或处于“窗口期”，导致血清病毒免疫学标记物阴性。 试剂盒的特异性和灵敏度不够，导致血清病毒免疫学和(或)基因检测无阳性发现。 其他：抗-HBs阳性的慢性乙型肝炎(3-6%) 血清学标记物阴性的病毒性肝炎(5%) 血清HBV DNA阴性的慢性HBV感染,“大三阳”标本出现HBVDNA阴性结果 王火生,等. 中华肝脏病杂志 2019;14:541-543,原因之一: 核苷酸类似物抗病毒治疗后直接抑制病毒复制. 原因之二: 与试剂有关,即为假阴性或漏检. PCR引物区突变是PCR扩增失败的常见原因. 诊断对策:必须采用不同厂家试剂或不同引物对标本进行扩增.,重视非嗜肝病毒的损肝作用,可导致肝脏损害的“非”嗜肝病毒很多，包括巨细胞病毒、EB病毒、1型人类疮疹病毒、HIV等 与HAV一样，非嗜肝病毒偶尔亦可导致慢性肝炎 此外，尚需重视肝结核等其他病原体感染的可能,非嗜肝病毒所致肝炎的临床特征 中华肝脏病杂志,2019;12(3):129-130,病例：68例非甲-非戌型肝炎，其中男41例，平均年龄30.6岁。检测单纯疱疹病毒、EB病毒、MCV、柯萨奇病毒的IgM抗体及自身抗体。 结果：非嗜肝病毒感染43例（单纯疱疹病毒9例,EB病毒12例,MCV8例,柯萨奇病毒14例），AMA/ANA阳性13例，不明原因12例。 特点：非嗜肝病毒感染所致肝炎大多发生在冬春季节，症状类似于急性病毒性肝炎轻型，但血清ALT（743+/-142U/ml）、TB（ 97.4+/-47.3umol/L）、平均住院日（15.8+/-4.5d）均较同期所收急性病毒性肝炎轻。,肝炎病毒研究大事记,1965年，发现澳大利亚抗原（HAA）即HBsAg 1971年，发现HBV DNA多聚酶 1973年，发现HAV病毒颗粒 1975年，提出NANB肝炎的概念 1977年，发现delta抗原和抗体 1987年，发现HEV病毒颗粒 1989年，HCV、HEV基因相继克隆成功 1994年，发现已型肝炎病毒（HFV） 2019年，发现庚型肝炎病毒，GBV-A,B,C 2019年，发现TT病毒 2000年，发现SEN病毒,新型嗜肝病毒感染? NO,临床诊断为病毒性肝炎患者，约10%-20%为甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清学标记阴性。 近10年来陆续发现HGV、TTV以及其他相关病毒，但现有流行病学和临床资料并不支持这些新病毒是“非甲-非戊型肝炎”的病原。,新型肝炎病毒的定义标准 Koch定律及其指导意义 找到明确的新病原体 病原体能构成感染 感染后能复制相似的疾病或症状,HGV和TTV是肝炎病毒吗？ 缪晓辉,肝脏,2019,6:74-78,在不同肝炎病人，甚至在所有人群中的感染率无显著差异 在不明原因肝损害人群中并无更高的感染率 血清HGV RNA阳性者肝组织中未找到病毒基因 病毒基因检出率与ALT水平或波动情况不一致 灵长类动物实验结果并未发现其对肝脏有明显损害,常见原因,病毒性肝病 药物与中毒性肝病 自身免疫/变态反应性肝病 先天性代谢性肝病 非酒精性脂肪性肝病 非肝炎的肝脏病 基本正常肝组织 非肝脏的其他疾病,药物与中毒性肝病,服药史询问不细致 难以启齿的原因（自杀、减肥、吸毒、壮阳） 自认为安全的物质（草药、保健品，保肝药、转阴药） 环境中（工作、家庭、社区、饮水）化学物质和毒物中毒 临床表现不典型 用药至症状出现时间在4天以内或8周以上，或在停药后7天才出现，停药后肝损伤持续2个月以上,常见原因,病毒性肝病 药物与中毒性肝病 酒精性肝病 自身免疫/变态反应性肝病 先天性代谢性肝病 非酒精性脂肪性肝病 非肝炎的肝脏病 基本正常肝组织 非肝脏的其他疾病,酒精性肝病,医生未问饮酒史或病人有意隐瞒 中毒的饮酒量因人而异，适量饮酒者肝损病因难以判断 无理想的反映酒精滥用和酒精性肝损害的敏感指标 戒酒并非对所有ALD患者均有效 部分病人戒酒后AH持续存在,25%的患者5年进展至肝硬化,常见原因,病毒性肝病 药物与中毒性肝病 酒精性肝病 自身免疫/变态反应性肝病 先天性代谢性肝病 非酒精性脂肪性肝病 非肝炎的肝脏病 基本正常肝组织 非肝脏的其他疾病,自身免疫性肝炎,总认为少见或误认为系女性的专利 ANA和anti-SMA阴性或滴度较低 未能检测所有相关自身抗体 因自身抗体无特异性,误认为假阳性 自身抗体测定有时相性和阶段性 疾病早期难以满足AIH的诊断标准 AIH、PBC、PSC并存,导致诊断复杂化,常见原因,病毒性肝病 药物与中毒性肝病 酒精性肝病 自身免疫/变态反应性肝病 先天性代谢性肝病 非酒精性脂肪性肝病 非肝炎的肝脏病 基本正常肝组织 非肝脏的其他疾病,肝豆状核变性 齐俊英,等.中华肝脏病杂志,2019;14:548-549,临床表现多种多样: 肝型、神经型、肝神经型。“病因不明的慢性肝炎”、罕见的暴发性肝病，或以骨骼、肾脏、心脏改变为首发症状。 头颅CT、MRI的影像学改变并不是Wilson病所特有。 Kayser-Fleischer角膜环 在裂隙灯下才能见到，肝型检出率仅50%-60%。 5%-15%的患者血清铜兰蛋白正常（20mg/ml)。 由于尿液采样错误、容器不洁或实验操作不慎等原因，24hr 尿铜排泄量可小于50-100ug。,常见原因,病毒性肝病 药物与中毒性肝病 自身免疫/变态反应性肝病 先天性代谢性肝病 未知原因 非酒精性脂肪性肝病 非肝炎的肝脏病 基本正常肝组织 非肝脏的其他疾病,美国成人血清转氨酶升高病因分析 Am J Gastroenterol 2019;98:960-967,1988-1994年NHNESIII调查了15676名17岁以上居民，发现7.9%的人群血清ALT和/或AST升高 31%的转氨酶异常有因可寻,其中酒精性43.6%,丙肝22.6%,血色病可能11%,乙肝3.1%,混合性占19.7% 69%病因未明的转氨酶异常，主要与BMI、腰围、TG及IFG有关，女性还与DM和高血压有关,血清转氨酶异常危险因素分析 Dig Dis Sci2019;47:549-55,12808例日本男性铁路工人体检，发现282例非病毒性肝炎性血清转氨酶升高，并与 9783例健康成人作对照。 相关分析显示， ALT升高主要与肥胖、缺乏运动、高TC血症、高TG血症密切相关。 相关分析显示，AST升高主要与嗜酒、高TG血症、T2DM密切相关。,肥胖与美国成人血清ALT的关系Gastroenterology2019;124:71-79,研究对象为NHNESIII中无损肝因素存在的5724例成人 血清ALT异常率为2.8%,其中65%伴有超重和肥胖 多元回归分析显示,内脏性肥胖、高瘦素血症和高胰岛素血症与血清ALT增高密切相关,肥胖与美国成人血清ALT的关系Am J Gastroenterol 2019;101:76-82,研究对象为NHNES2019-2019年中无损肝因素存在的6823名成年人。 血清ALT（43U/L）、AST(40U/L)或两者均异常分别为8.9%,4.9%及9.8%。 多元回归分析显示,腰围、BMI、男性、年轻等与血清ALT增高密切相关。 有报道，2287例NAFLD患者ALT升高率仅21%（Hepatology,2019;40:1387-95)。,美国儿童血清ALT异常与肥胖 Strauss RS,et al.J Pediatr 2000;136:727,1988-91 年NHANES 调查发现，12-18岁儿童中超重者占16 ，其中5血清ALT升高。 12-18岁儿童中肥胖占10，其中9.5%血清 ALT升高(M10.8%，F7.8%)。 在16-18岁肥胖少年中，血清ALT升高占14-16。 2019年调查表明，肥胖已成为青少年血清转氨酶升高的首要原因。,肥胖儿童转氨酶血症与脂肪肝,日本：310例肥胖儿童，24血清ALT增高，其中83B超证实有脂肪肝。 Tazawa Y et al.Acta Paediatr 2019;86:3238 意大利：195例肥胖儿童，20血清ALT增高，其中55B超证实有脂肪肝。 Bergoni A et al.Int J Obes Relat Metab Disord2019;22(Suppl 4):S22,不明原因转氨酶升高原因分析,1986年，Hulteranz等对149例肝活检发现，脂肪肝占63%，而肝组织学完全正常者仅占2% 1987年，Friedman等对100例研究显示，67%为酒精和肥胖相关性脂肪肝，22%的病人难以明确具体病因 2019年，在Mathiesen等的150例中，单纯性脂肪肝60例，NASH3例，ALD12例，丙型肝炎23例，其他原因11例，不明原因36例，正常肝组织5例 2019年，Cotrim等对1500例产业工人查体发现ALT持续升高112例，其中32例肝活检示，NASH20例，病毒性肝炎6例，ALD5例，门脉血栓1例,What are the liver biopsy findings in patients with abnormal liver biochemistry when no cause is identified on routine blood testing and imaging?,常见原因,病毒性肝病 药物与中毒性肝病 自身免疫/变态反应性肝病 先天性代谢性肝病 非酒精性脂肪性肝病 非肝炎的肝脏病 基本正常肝组织 非肝脏的其他疾病,Prevalence of Chronic Liver Disorders in the United States,1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-597. 2. Ground KEU. Aviat Spac Environ Med. 1982;53;14-18. 3. Alter MF et al. N Engl J Med. 2019;341:556-562. 4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds. Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;2019:9.0. 5. Adapted from /new/press/01/09 -25.htm. Accessed 11/01/02. 6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 2019;89:14-18.,Obesity Trends in the United States BRFSS, 1987,Source: BRFSS, CDC.,25%,BRFSS, 2000,Source: BRFSS, CDC.,25%,非酒精性脂肪性肝病,疾病认识不足，NASH尚未广为人知 20%-25%的NASH患者体重正常，血脂、血糖不高 隐源性肝硬化静态性NASH/沉默性NASH 常规影像检查难以发现轻度肝脂肪变 影像学诊断脂肪肝的假阴性问题 肝活检取样误差或取材太晚 高达80%的NASH进展至隐源性肝硬化后，曾有的脂肪变和炎症消失,常见原因,病毒性肝病 药物与中毒性肝病 自身免疫/变态反应性肝病 先天性代谢性肝病 非酒精性脂肪性肝病 非肝炎的肝脏病 基本正常肝组织 非肝脏的其他疾病,非肝炎的肝脏病,原发性胆汁性肝硬化 Wilson病 1-抗胰蛋白酶缺乏症 特发性血色病 乳糜泻 其他：全身性疾病累及肝脏，肝活检示非特异性肝细胞变性和炎症反应,基本正常肝组织,根据定义，2.5%的健康个体血清肝功能指标异常 肝脏组织学损害呈一过性改变 随访半年，1/3血清转氨酶持续异常，1/3转氨酶反复波动，1/3仅出现1次异常 多项研究显示，在无症状性转氨酶持续升高半年以上患者中，2%-5%肝活检显示基本正常肝组织 一次肝活检阴性能否代表肝脏组织学完成正常？,非肝脏的其他疾病 非肝源性转氨酶升高,心肌损害、肺梗塞 溶血、再障 肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎 甲状腺疾病 剧烈运动 巨-AST血症 特点：AST升高为主，AST/ALT1，通常5ULN，否则考虑肝脏累及， 通常合并LDH、CK等酶学改变,诊断策略,诊断流程 -1/2,有无肝实质损伤的可能 是否真性转氨酶升高 是否肝源性转氨酶增高 是否存在可累及肝脏的全身性疾病和胆胰疾病,诊断流程 -2/2,是否伴有病毒血症症象 是否存在酒精、药物等损肝因素 先天性代谢性肝病是否已排除 是否有自身免疫、变态反应可能 B超和/或CT是否有脂肪肝 是否有代谢紊乱相关征象 “试验性治疗”转氨酶能否逆转 难以确诊者行肝活检及相关特殊检查,肝活组织学检查,隐源性肝炎的诊断应尽可能有肝活检资料支持 肝活检可鉴别非肝炎的肝脏病以及非肝脏的其他疾病 就肝炎而言，有助于区分急性与慢性，确定其分级与分期，并可作为判断病人预后及对药物治疗应答的依据 通过免疫组织化学和特殊染色提供病因学方面的依据,注意事项,肝炎是一组异质性疾病，临床思维应广泛 不明原因性肝炎在诊断名称上存在混乱 寻找新型肝炎病毒不能走入误区 NAFLD、AIH均属于原因不明性肝病 肥胖及其相关代谢紊乱是血清转氨酶升高和肝炎的重要病因 肝组织学诊断是一项专门的学问，对于没有受过专门培训的医生，误诊和漏诊现象并不少见 警惕肝活检标本的抽样误差以及标本穿剌偏移现象,改进措施,规范病毒性肝炎的检测手段，警惕RT-PCR假阴性结果的可能 加强自身抗体谱及其异质体检测的普及 拓宽临床医生特别是肝病专科医生的知识面 重视代谢应激在肝病发生发展中的作用 提倡给所有不明原因性肝炎患者进行肝活检,治疗原则,ALT升高代表什么？,是否升高？正常值范围？ 肝脏损伤？肝炎？ 传染性？ 肝脏功能不全？ 肝纤维化、肝硬化？ ALT恢复正常代表肝组织学恢复正常？ 预示代谢紊乱及其相关糖尿病和冠心病的发生率增加？,基础治疗,正确对待ALT升高 去除病因和诱因 积极治疗相关伴随疾病 避免增加肝脏的负担 防治代谢紊乱，减少2型糖尿病和冠心病的发生和发展？,减肥对超重成人ALT的影响 Gastroenterology 1990;99:1408-13,材料与方法： 39例超重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，后者主要为NAFL。予低热卡饮食(600-800cal/d)和体育锻