氯沙坦的合成.pdf

2 0 1 0 年第1 8 卷 第1 期。8 3 8 5 合成化学 C h i n e s eJ o u r n a lo fS y n t h e t i cC h e m i s t r y V 0 1 1 8 ，2 0 1 0 N o 1 8 3 8 5 快递论文 氯沙坦的合成 闫起强1 ，郭拥政2 ，谢苏豪1 ，祁伟1 ，杨琰1 ，王文峰1 ( 1 北京赛科药业有限公司研发部，北京1 0 0 0 2 1 ；2 浙江新赛科药业有限公司，浙江上虞3 1 2 3 6 9 ) 摘要：以2 - 丁基4 一氯- 5 一羟甲基咪唑和5 - ( 4 - 溴甲基联苯- 2 一基) - l - 三苯甲基一1 H - 四唑为原料，通过氮烷基化、脱 三苯甲烷保护基和还原反应合成了抗高血压药氯沙坦，总收率6 4 ，其结构经1 HN M R 表征。 关键词：氯沙坦；烷基化；脱保护；药物合成 中图分类号：0 6 2 6 2 3 ；1 1 9 1 4 5文献标识码：A文章编号：1 0 0 5 1 5 1 1 ( 2 0 1 0 ) 0 1 - 0 0 8 3 - 0 3 S y n t h e s i so fL o s a r t a n Y A NQ i q i a n 9 1 ，G U OY o n g z h e n 9 2 ，X I ES u h a 0 1 ， Q iW e i l ，Y A N GY a n l ，W A N GW e n f e n 9 1 ( 1 D e p a r t m e n to fR e s e a r c ha n dD e v e l o p m e n t ，B e r i n gS e c o n dP h a r m a c e u t i c a lC o L t d ，B e i j i n g1 0 0 0 2 1 ，C h i n a ； 2 Z h e j i a n gN e wS e c o n dP h a r m a c e u t i c a lC o L t d ，S h a n g y u3 1 2 3 6 9 ，C h i n a ) A b s t r a c t ：L o s a r t a ni no v e r a Uy i e l do f6 4 w a ss y n t h e s i z e df r o m2 - b u t y l - 4 - c h l o r o - 5 - h y d r o x y m e t h y l i m i d a z o l ea n d5 一( 4 一b r o m o m e t h y l - b i p h e n y l - 2 一y 1 ) 一1 - t r i p h e n y l m e t h y l 一1 H - t e t r a z o l eb yat h r e e s t e pr e a c t i o no fN a l k y l a t i o n ，d e p r o t e c t i o n ( t r i p h e n y l m e t h a n ep r o t e c t i n gg r o u p ) a n dr e d u c t i o n T h es t r u c t u r e w a sc h a r a c t e r i z e db y 1HN M R K e y w o r d s ：L o s a r t a n ；N - a l k y l a f i o n ；d e p r o t e c t i o n ；d r u gs y n t h e s i s 氯沙坦( 1 ) 的钾盐是第一个沙坦类抗高血压 药，由美国杜邦和默克联合公司开发，1 9 9 4 年1 1 月首先在瑞典获准上市，1 9 9 5 年4 月1 4 日获 F D A 批准，并相继在许多国家上市。1 的钾盐 是第一个上市的非肽类血管紧张素受体拮抗 剂，药理和临床试验表明其具有作用广泛、降压作 用显著、服药方便、对肾功能影响小等优点【2 】。 l 的合成方法1 1 J 。】主要有三类：( 1 ) 2 丁 基4 一氯5 一羟甲基眯唑( 2 ) 与对溴苄溴反应生成 3 一( 4 溴一1 一苄基) - 2 一丁基- 5 一氯- 3 H 一眯唑4 一基 甲 醛；再与2 一( 2 H - 四氮唑5 一基) 苯硼酸反应生成三 苯基氯沙坦( 4 ) ，后者再还原、脱保护基得l 。此 路线收率低( 总收率3 5 ) ，反应步骤多，反应条 件苛刻，且需使用钯等昂贵催化剂等都限制了其 在工业上的应用。( 2 ) 2 与27 一氰基4 一溴甲基联 苯进行氮烷基化还原生成2 一丁基4 一氯- 5 羟甲基 1 一 ( 2 一氰基) 一联苯4 甲基 咪唑；再与叠氮化钠 在高温下形成四氮唑得1 。此路线反应步骤少， 收率高( 总收率7 6 ) ，但环合反应使用的原料叠 氮化钠是剧毒化学品，后处理复杂，且对环境破坏 大。( 3 ) 2 与5 一( 4 一溴甲基联苯- 2 一基) 1 三苯甲 基一1 H 一四唑( 3 ) 进行氮烷基化反应生成4 ，然后再 还原脱保护基得1 ，此路线反应条件温和，操作简 单，但收率较低( 总收率4 5 一5 0 ) 。 本文综合文献方法合成1 ( S c h e m e1 ) ，2 与3 反应生成4 ；4 先脱保护基生成2 丁基4 氯- 5 一甲 收稿日期：2 0 0 9 - 0 8 4 6 作者简介：囝起强( 1 9 7 3 一) ，男，汉族，辽宁金州人，博士，工程师，主要从事新药的研究与开发。T e l 0 1 0 - 8 1 5 0 3 0 0 3 E - m a i l y a n q i q i a n g s o h u c o n l 万方数据 8 4 - 一合成化学 V 0 1 1 8 2 0 1 0 B u 。 H N ，- N 2 f P r o H - - - o H C l + P h 3 C N = = N 3 l N N 5 B u “ J 岭N B r i - P r o H 1 、面 S c h e m e l 酰基1 27 ( 1 皿四唑- 5 一基) 一联苯4 - 甲基 咪 唑5 ) ；5 经还原得1 ，总收率6 4 ，其结构经 1 HN M t l 表征。 1 实验部分 1 1 仪器与试剂 M E R C U R Yp l u s 4 0 0 型核磁共振仪( C D C l 3 为 溶剂，T M S 为内标) ；L C 一1 0 A T 型高效液相色谱 仪。 2 ，工业级，盐城市药物化工厂；3 ，工业级，浙 江天宇化工有限公司；石油醚，6 0 一9 0 ；其 余所用试剂均为分析纯。 1 2 合成 ( 1 ) 4 的合成 在三口瓶中加入23 3 5g ( 1 7 9m m 0 1 ) ，31 0 0 g ( 1 7 9m m o ) ，D M F3 0 0m L ，碳酸钾4 7g ( 3 4 0 m m o | ) ，于3 0 反应2 4h 。将反应液倒入水( 6 0 0 m L ) 中，抽滤，滤饼用水( 1 0 0m L ) 洗涤，于6 0 烘4 8h 得白色固体41 0 7g ，收率9 0 ( 粗品不需 处理，直接进行下一步反应) ，m P 1 3 0 一1 3 3 ；1 H N M R6 ：0 8 6 ( t ，J = 7 2H z ，3 H ，C H 3 ) ， 1 2 4 一1 3 4 ( m ，2 H ，C H 2 ) ，l 。6 0 1 6 8 ( m ，2 H ， C H 2 ) ，2 5 2 ( t ，J = 7 6H z ，2 H ，C H 2 ) ，5 4 5 ( s ， 2 H ，C H 2 ) ，6 ，8 3 ( d ，J = 8 0H z ，2 H ，C H ) ，6 9 1 ( d ，J = 8 0H z ，6 H ，C H ) ，7 1 l ( d ，J = 8 0H z ， 2 H ，C H ) ，7 2 3 7 5 0 ( I l l ，1 2 H ，C H ) ，7 9 5 ( d ， _ ，= 8 0H z ，1 H ，C H ) ，9 7 4 ( s ，1 H ，C H O ) 。 P h 3 C B u 4 N N 4 N N l B u “ I N A N ( 2 ) 5 的合成 在反应瓶中加入48 2g ( 1 2 3m m 0 1 ) 的异丙醇 ( 4 2 0m L ) 溶液，搅拌下滴加3 4m o l L 。盐酸4 0 m L ( 1 3 6n m l o l ，1 0m i n 内) ，于室温反应2 4h 。用 1 0m o l L 。1N a O H 溶液调至p H1 3 ，蒸干异丙醇 后加人去离子水2 0 6m L ，分液，水层用甲苯( 2 1 0 0m L ) 洗涤后用3 4m o l L 。1 盐酸调至p H 3 0 ；加入二氯甲烷2 0 0m L ，搅拌3 0m i n ，静置分 液，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残 余物经柱层析 洗脱剂：y ( 乙酸乙酯) ：V ( 石油 醚) = 3 ：1 分离得淡黄色固体54 2g ，收率8 0 ， m P 6 8 一7 0 ；1 H N M R6 ：0 8 4 ( t ，J = 7 2H z ， 3 H ，C H 3 ) ，1 2 2 1 3 4 ( m ，2 H ，C H 2 ) ，1 5 6 一 1 6 4 ( m ，2 H ，C H 2 ) ，2 5 8 ( t ，J = 8 0H z ，2 H 。 C H 2 ) ，5 4 8 ( s ，2 H ，C H 2 ) ，6 9 4 ( d ，J = 8H z ，2 H ， O H ) ，7 0 5 ( d ，歹= 8 0H z ，2 H ，c n ) ，7 3 7 ( t ，歹= 7 6H z ，1 H ，C H ) ，7 4 8 ( t ，J = 7 6I - I z ，1 H ，C H ) ， 7 5 7 ( t ，J = 7 6H z ，1 H ，C H ) ，7 8 5 ( d ，= 7 6 H z ，1 H ，C H ) ，9 6 ( s ，1 H ，C H O ) 。 ( 3 ) l 的合成 在反应瓶中加人54 2g ( 1 0 0m m 0 1 ) 的异丙醇 ( 2 0 0m L ) 溶液，搅拌下缓缓加入硼氢化钾5 4g ( 1 0 0r e t 0 0 1 ) ，加毕，于3 0q C 反应1 0h 。减压蒸千 溶剂，加去离子水1 0 0m L ，用1 0m o l L 。1 N a O H 溶液调至p H1 3 ，分液；水层用二氯甲烷( 2 1 0 0 m L ) 洗涤后加人乙酸乙酯8 0m L ，于1 0 用3 4 m o l L 。盐酸调至p H3 O ，搅拌1h ；抽滤，滤饼 于6 0 真空干燥3 0h 得白色固体13 8g ，收率 8 9 ，纯度9 9 2 ( H P L C ) 。m P 1 8 2 一1 8 3 万方数据 第1 期目起强等：氯沙坦的合成 一8 5 一 ( M e r c k 索弓I1 8 3 5 1 8 4 5 ) ；1 H N M R6 ： 0 8 7 ( t ，J = 7 2H z ，3 H ，C H 3 ) ，1 2 4 1 3 6 ( n l ， 2 H ，C H 2 ) ，1 4 8 1 6 9 ( m ，2 H ，C H 2 ) ，2 3 9 ( t ， J = 7 2H z ，2 H ，C H 2 ) ，4 4 3 ( s ，2 H ，C H 2 ) ， 5 1 6 ( 8 ，2 H ，C H 2 ) ，6 8 7 ( d ，J = 8 0H z ，2 H ， C H ) ，7 0 4 ( d ，J = 8 0H z ，2 H ，C H ) ，7 3 5 7 5 5 ( m ，3 H ，C H ) ，7 8 0 7 9 0 ( m ，1 H ，C H ) 。 2 结果与讨论 4 的脱保护基反应( 4 巧) 是整个合成路线的 关键步骤，反应通常在甲醇 1 ，8 】，T H F 【3 1 以及丙 酮【9 1 或者混合溶剂中 1 进行，常用酸盐酸或硫 酸【B 。1 I ，鉴于T H F 沸点较低且价格较贵，丙酮在 酸性条件下有自身缩合倾向u2 1 ，因此醇成为首 选。我们在研究中发现，用甲醇作为溶剂会发生 副反应，无法避免生成副产物，且随反应时间的增 加或反应温度的提高副产物还会增加，从而影响 1 的品质。我们推测，副反应是1 的四氮唑与甲 醇在酸性条件下发生的氮甲基化反应，副产物为 6 或7 ( C h a r t1 ) 。 N N 6 l I N N 7 C h a r t l B u 8 N A N 为了证明这个推测，我们合成了6 和7 ，并通 过H P L C 将6 ，7 与S c h e m e1 的副产物在同一条 件下进行了分析对比，确定副产物为7 。因此我 们选择空间位阻较大的异丙醇代替甲醇作溶剂。 副产物很少，副反应得到了有效控制。这说明在 4 的脱保护基反应中，使用C ，一C 6 空间位阻较大 的仲醇或叔醇代替直链醇作溶剂是一个减少副反 应，提高产品品质的好方法。 6 ：HN M R8 ：0 8 9 ( t ，J = 7 2H z 。3 H C H 3 ) ，1 3 1 1 3 9 ( m ，2 H ，C H 2 ) ，1 6 1 1 6 8 ( m ，2 H ，C H 2 ) ，2 5 4 ( t ，J = 7 2H z ，2 H ，C H 2 ) ， 3 2 8 ( s ，3 H ，C H 3 ) ，4 5 0 ( s ，2 H ，C H 2 ) ，5 2 0 ( s ，2 H ，C H 2 ) ，6 9 5 ( d ，J = 7 6H z ，2 H ，C H ) ， 7 1 1 ( d ，= 7 6H z ，2 H ，C H ) ，7 3 5 7 5 5 ( m ， 3 H ，C H ) ，7 6 9 ( d ，J = 7 6H z ，l H ，C H ) 。 7 ：1 HN M R6 ：0 8 9 ( t ，J = 7 2H z ，3 H ， C H 3 ) ，1 3 1 1 3 6 ( m ，2 H ，C H 2 ) ，1 6 3 1 6 7 ( m ，2 H ，C H 2 ) ，2 5 7 ( t ，J = 7 2H z ，2 H ，C H 2 ) ， 4 2 ( 8 ，3 H ，C H 3 ) ，4 。5 0 ( s ，2 H ，C H 2 ) ，5 2 0 ( s ， 2 H ，C H 2 ) ，6 9 5 ( d ，_ ，= 8 0H z ，2 H ，C H ) ，7 1 5 ( d ，J = 8H z ，2 H ，C H ) ，7 3 5 7 5 5 ( m ，3 H ， C H ) ，7 8 1 7 8 3 ( d ，J = 8 0H z ，1 H ，C H ) 。 3 结论 以2 一丁基4 - 氯- 5 一羟甲基咪唑和5 一( 4 一溴甲基 联苯乏一基) 一1 三苯甲基一1 H - 四唑为原料，通过氮 烷基化、脱保护基和还原反应合成了氯沙坦，总收 率“。脱保护基反应宜选择c 3 C 6 空间位阻 较大的仲醇或叔醇代替直链醇作溶剂。 该路线具有原材料易得，反应条件温和，操作 简单，环境友好，反应收率高的特点。 参考文献 1 C a r r i n iD ，D u n i e aJ ，J o n a sV ，e t 以A n g i o t e a s i nI I r e c e p t o rb l o c k i n gi m i d a z o l e s P E P02 5 33 1 0 ，1 9 8 8 2 L o aL ，W a g s l a f f J ，A n l o n a L o s a r t a np o t a s s i u m ：a 静 v i e wo fi t sp h a r m a c o l o g y ，c l i n i ce f f i c a c ya n dt o l e r a b i l i - t y i l lt h em a n a g e m e n to fh e p e r t a n s i o n J D r u g s ， 1 9 9 5 ，5 1 ( 6 ) ：8 2 0 8 2 4 3 Y o u n gSk ，S t e n n i n gD ，H o c k s e s i n ，D e l ，e tn 1 T e t - r 越o p h e n y l b o r o r t i ea c i di n t e r m e d i a t e sf o rt h es y n t h e s i s 0 fa l lr e c e p t o ra n t a g o n i s t s P U S51 3 04 3 9 ，1 9 9 2 4 A l l c g r i n iP Ap r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fa n g i o t e n - s i n a n t a g o n i s t i cc o m p o u n d s P E PI7 7 72 2 4 ， 2 0 0 7 5 V e e r sR ，U d a y aB ，R a j e n d i r a nC ，e ta An e w p r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fl o s a r t a n P W O 20 0 7 0 2 06 5 4 2 0 0 7 6 V e e r sR ，U d a y aB ，R a j e n d i r a nC ，e ta 1 P r o c e s sf o r t h ep r e p a r a t i o no fl o s a r t a n P W O20 0 70 2 63 7 5 ， 2 0 0 7 7 王亚平，郑国君，蔡国华，等一种制备洛沙坦的方 法 P C N19 1 59 9 0 ，2 0 0 7 ( 转至第1 3 3 页) 酣k气伽戈冰 万方数据 第1 期 任学敏等：4 - ( 2 一羧基苄氧基) 苯乙酸的合成工艺改进 - 一1 3 3 - 表1溶剂对收率的影响 T a b l e 1E f f e c to fs o l v e n tO f ft h ey i e l d 于1 5 0 反应3h ，其余反应条件同I 2 以D M A C 作溶剂，其余反应条件同1 2 ，考察 反应温度对转化率的影响，H P L C 监测实验结果 如图1 所示。由图l 可见，当反应温度低于1 4 0 时，反应体系达到平衡所需时间长，经过有限的 反应时间，在分离产物时反应体系离平衡位置尚 远，反应动力学控制。当反应温度达到1 5 0 一 1 6 6o C 时，经过较短的反应时间，反应体系已经平 衡或已经接近平衡，反应热力学控制。可见，当温 度从1 4 0 升至1 5 0 时，反应达到平衡的时间 大大缩短，反应速率加快，再升高温度变化不明 显。因此，实验选择D M A C 的回流温度反应，不 仅缩短了反应时间，还提高了转化率。 T e m p e m t u r e J 。C 图1反应温度对收率的影响 F i g u r e1 E f f e c ta fr e a c t i o nt e m p e r a t u r e0 1 1t h ey i e l d ( 上接第8 5 页) 8 9 1 0 综上所述，本文在文献 5 方法的基础上优化 了合成4 一( 2 羧基苄氧基) 苯乙酸的工艺条件，将 “一锅法”改为分步反应，第二步反应的较适宜条 件为：对羟基苯甲酸二钠盐5 0m m o l ，苯酞6 5 m r n o l ，N ，- 二甲基乙酰胺4 0m L ，搅拌下回流反 应3h 。 参考文献 1 孙晋瑞，孙倩，于静奥洛他定 J 齐鲁药事， 2 0 0 6 ，2 5 ( 1 0 ) ：6 3 6 6 3 7 2 LE n d r e ，LM D u B u s k e T h es a f e t yo fo l o p a t a d i n ei n c h i l d r e nw i t h8 c 8 8 0 r 1 8 1a e r g i cc o n j u n e t i r i t i s J J 址一 l e r g yO i nI m m u n d ，2 0 0 9 ，1 2 3 ( 2 ) ：1 2 8 3 D n a i e lEA u l m ，G r o v e rCH e l s l e y ，D a v i dH o f f m a n ，e t 耐D i b e n z b ，e o x e p i n a l k a n o i ca c i d s 髓n o n s t e m i d a l a n t i i n f l a m m a t o r ya g e n t s 6 ，1I - h y d r o - 11 一o x o d i b c n z b ，e o x e p i n - 2 一a c e t i ca c i d s J JM e dC h e m ，1 9 7 7 ，2 0 ( 1 ) ：6 6 - 7 1 4 K 舶m j 的U n e o ，S h i mK u b o ，H i r o k iT a g a w a ，以以6 ， I I D i h y d r o - 1 1 一o x o d i b e n z 【6 ，e o x c p i na c e t i c 鲥d s w i t hp o t e n ta n f i i n f l a m m a t o r ya c t i v i t y J JM e dC h e m ， 1 9 7 6 ，1 9 ( 7 ) ：9 4 1 9 4 6 5 T h o m a sB a d e r ，H a n s U l r i c hB i c h s e l ，B r u n oG i l o m e n e ta P o l y m o r p h i cf o r m so fo l o p a t a d i n