长效生长激素使用的安全性问题分析（专家咨询会0908）.ppt

聚乙二醇重组人生长激素使用的安全性问题分析,长春金赛药业有限责任公司 2009年8月,内 容,peg-rhgh 不会导致药物蓄积,4,脉冲式分泌对生长激素作用的影响,1,peg-rhgh 与常规rhgh 不良反应谱比较,peg化学修饰的安全性问题,3,长期高生长激素水平可能带来的影响,2,5,长效生长激素研制的必要性,人体gh的分泌是脉冲式的，但并非单一脉冲，全天共有7次以上重要的脉冲，其中晚间深睡眠时3到4次，每次间隔2小时左右,正常生长激素分泌情况,gh 通过igf-i 起到促生长的作用 与gh不同，血中igf-i 水平是相对比较稳定的,正常gh的作用途径,注： an，anabolic effect；glu，glucose utilization; lip,lipogenesis,ghd 患者在单次注射rhgh后血清gh 浓度在1小时内即降至基线水平，并不能真正模拟人体gh 多次脉冲式分泌,1985年rhgh问世后，因为模拟人体脉冲的多次rhgh 注射在临床不具有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作用 ghd 患者中的研究表明: 每日2次和每日1次rhgh 注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优势1 与每日晨时注射rhgh 相比，发现每日睡前注射能够获得更接近正常生理水平的循环igf-i浓度和相关的代谢水平2,1 phillip m, et al. acta paediatr 1998,87:518-520. 2 jorgensen jol, et al. j clin endocrinol metab. 1990;70:207-14,目前rhgh 注射并未真正模仿人体gh 脉冲式释放,1of the 2 boluses in 2patients,1 of the 8 boluses in 2patients,jorgensen jol, et al. j. clin. endocrinol. metab. 1990,70:1616-1623,不同方法rhgh治疗时血清gh 水平,三个试验组 每日2次gh iv (20：00 和02：00) 每日8次gh iv (20：00至次日17：00，每隔3小时1次，模拟正常人体多次脉冲) 持续静脉注射 (20：00-20：00) 总剂量2iu/d,2 boluses,8 boluses,infusion,不同方法rhgh治疗时血清igf-i 水平,jrgensen jol, et al. j. clin. endocrinol. metab. 1990,70:1616-1623,三个试验组 每日2次gh iv (20：00 和02：00) 每日8次gh iv (20：00至次日17：00，每隔3小时1次) 持续静脉注射 (20：00-20：00) 总剂量2iu/d,与每日2次rhgh 注射相比，模拟正常人体多次gh 脉冲的每日8次rhgh 注射能够获得更高的，达到正常人体水平的igf-i水平 与每日8次rhgh注射相似，持续注射rhgh 能够获得正常的igf-i 水平,长期大剂量的临床使用情况证明常规rhgh 治疗是安全的 目前常规rhgh 每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的 gh 通过igf-i 起到促生长的作用，同时也是评价gh 治疗安全性的重要指标 与rhgh单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的igf-i浓度 rhgh主要用于儿童ghd患者，而ghd患者本身已丧失了正常gh脉冲式分泌 长效rhgh 制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血gh水平 基于以上情况，全球第一家推出rhgh的美国genentech公司(现属于罗氏公司) 推出了缓释长效的rhgh微球制剂(nutropin depot)，并在1999年获fda批准上市,peg-rhgh治疗不会导致 rhgh和peg 分子的蓄积,peg 分子在体内的代谢情况,50kda,yamaoka t et al. j pharm sci 1994,83:601-606,a 不同分子量的peg 分子在体内的代谢速率,b 不同分子量的peg 分子的半衰期,50kda 的peg 分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为987min (约16hr),peg-6, peg-20, peg-50, peg-170表示 6kda, 20kda, 50kda和 170 kda 分子量的peg 分子,静脉注射peg分子 4小时后，已能够在小鼠排泄物中检测到peg 分子,yamaoka t et al. j pharm sci 1994, 83(4): 601-606,peg 分子在体内不易蓄积,生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积,nutropin depot 在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在gh、igf-i、igfbp-3 等的蓄积1 lb03002 rhgh缓释剂在治疗3个月后发现，与第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变2,1. reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-4706 2. peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355,peg-rhgh 在儿童ghd 患者多次给药后不会导致生长激素的蓄积,多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异,部分长效rhgh 产品全球研究及上市简况,reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001; 86: 4700-6 bidlingmaier m, et al. j clin endocrinol metab 2006; 91: 29262930,三种长效制剂注射后gh 血药浓度的变化,不同剂量nutropin depot 注射后血清gh 浓度1,不同剂量lb03002注射后血清gh 浓度变化比较2,1 kemp sf,et al j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240. 2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355,a,b,金赛药业peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血gh浓度,c,* 数据以均数 (95%ci)表示；na，not available,长效rhgh制剂药代动力学参数比较,长效rhgh 制剂使循环中gh 的半衰期和达峰时间均较常规rhgh 制剂显著延长 长效rhgh制剂注射后血gh 浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内,三种制剂注射后igf-i 浓度的变化,不同剂量nutropin depot 注射后血清igf-i 浓度1,不同剂量lb03002注射后血清igf-i 浓度变化比较2,1 kemp sf,et al j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240. 2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355,a,b,金赛药业peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血igf-i浓度,c,长效rhgh 制剂治疗使血清igf-i 水平达到正常人群水平 peg-rhgh制剂治疗后获得的血igf-i浓度与常规rhgh 治疗后无显著差异,三种制剂注射后igfbp-3 浓度的变化,不同剂量nutropin depot 注射后血清igfbp-3 浓度1,不同剂量lb03002注射后血清igfbp-3 浓度变化比较2,1 kemp sf,et al j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240. 2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355,a,b,金赛药业peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血igfbp-3浓度,c,长效rhgh 制剂治疗使血清igfbp-3 水平达到正常水平 peg-rhgh制剂治疗后获得的血igfbp-3浓度与常规rhgh 治疗后无显著差异,长效rhgh 制剂均可使循环中gh 的半衰期和达峰时间均较常规rhgh 制剂显著延长，从而使血gh 浓度在较长时间内能够维持在一个有效浓度范围内 rhgh 治疗的安全性与igf-i 水平密切相关 长效rhgh 制剂治疗均能升高血清igf-i并达到正常稳态水平，且igf-i浓度与常规rhgh 治疗组无显著差异,长效rhgh 治疗是安全的,短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异,ncgs以及kigs 对短效生长激素治疗 20年的随访报道,darendeliler, f. horm res 2007;68(suppl 5):4147 wyatt d. european journal of endocrinology (2004) 151 s55s59,长期随访研究未发现新的不良反应发生 研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率 比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等,kigs 对短效生长激素治疗20年的随访报道,darendeliler, f. horm res 2007;68(suppl 5):4147,头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程中的发生情况,长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致,nutropin depot 的iii 期临床试验,nutropin depot 对74例儿童ghd 患者进行为期1年的iii期临床试验，不设阴性或阳性对照 74例受试者中69例 (93.2%)完成6个月的临床试验， 56例(75.7%) 完成1年的临床试验 nutropin depot治疗过程中出现的不良反应与之前报道的短效生长激素的一致,reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-4706,nutropin depot较常见不良反应为：注射局部疼痛 (将近100%)、头痛 (13%)、恶心 (13%)、下肢痛 (10%)和呕吐 (8%) 其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在6个月内发生 高剂量组 16人(44%)，低剂量组26人(68%) 检测抗rhgh 抗体阳性，但滴度较低，均低于2mg/l，不影响生长激素疗效 使用nutropin depot 3个月后igf-i水平达稳态,nutropin depot 的iii 期临床试验,reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-4706,lb03002 在欧洲的 ii/iiia 期 临床试验中的安全性问题,在51例儿童ghd患者中进行的为期3年的临床试验 lb03002 与短效生长激素不良反应疾病谱一致 注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，2-3天后自行缓解 未出现药物相关抗体 实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似 在3年的治疗过程中，lb03002 被证明是安全的、能够良好耐受的,fifth appes scientific meeting, seoul, korea, october/november 2008,peg化生长激素 pha-794428 在成人ghd 中安全性良好,pha-794428 的pk/pd 试验中 7例成人ghd 患者均能良好的耐受pha-794428 治疗 发生2例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕 无相关抗体：无抗pha-794428 或抗rhgh 抗体产生 无注射部位局部反应,abs r, et al. horm res 2006,65:115-154,金赛生长激素制剂的不良反应分析,金赛药业对上市的短效生长激素，金磊赛增 的长期随访表明，在ghd 儿童患者进行生长激素治疗的3年余时间中，未出现新的未报道过的不良反应。与药物相关不良反应，均在用药后6个月之内发生，尤其在前3个月之内,n=25， 随访时间：2005年10月1日-2008年12月20日,金赛药物信息管理系统中ghd 患者不良反应报道,金赛药物信息管理系统中ghd 患者不良反应报道,peg-rhgh ii期和iii 期临床试验中 短效和长效rhgh 不良反应谱一致,peg 分子量对肾脏和肝脏清除率的影响,peg 分子的代谢,yamaoka t et al. j pharm sci 1994, 83(4): 601-606,肝脏和肾脏均参与peg 的清除，分子量 190 kda 的peg， 在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的 肾脏 胃肠外给药的peg 经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同1 肝脏 由乙醇脱氢酶2等 缓慢氧化,1.yamaoka t, et al. j pharm sci 1994,83:601-606 2.kawai f. appl microbiol biotechnol 2002,58:30-38,peg 分子的代谢,代谢器官：肾脏1和肝脏2 对peg 化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解 对与生物制品结合的peg 的放射标记不可行 peg 化学修饰的生物制品剂量很低 peg 亦存在于人体日常接触的物质当中 导致目前对peg 药物的追踪很困难,1 gupta sk, et al. br j clin pharmacol 2007,64:726-73 2 working pk, et al. safety of poly(ethylene glycol) and poly(ethylene glycol) deriatives. in: harris jm, zalipsky s, editors. polyethylene glycol chemistry and biological applications. acs symposium series, 1997;680: 45-57,peg 化学修饰药物的代谢,peginterferon alpha-2b 主要经肾脏清除,在不同肾功能的患者中进行每周1次peginterferon alfa-2b 治疗 图为第4次注射peginterferon alfa-2b 后血药浓度随时间的变化情况,gupta sk, et al. br j clin pharmacol 2007,64:726-73,peg 分子本身对人体是安全 在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜检查前准备 常规剂量的peg化药物是安全的，但高剂量时，可能会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死 常规使用剂量是引起肾脏毒性的peg剂量的1/600 (治疗指数为600),webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16,peg 化学修饰是安全的,peg 化学修饰本身不会增加额外的风险 任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质 (peg 活化部分，peg 轭合物，peg 链的长度)，剂量和给药模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究 对pegylated interferon alpha-2a 和pegylated asparaginase等药物的安全性研究说明，peg化药物引起的副作用与未peg化的药物相似peg化学修饰并未增加新的副作用,webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16,peg 化学修饰是安全的,webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16,peg 化学修饰是安全的,金赛药业采用的peg 修饰分子的分子量为45kda，主要经肾脏代谢；在肝脏的代谢率很低的，主要是经乙醇脱氢酶1等缓慢氧化，代谢产物，如草酸等，对人体基本无害 目前的临床试验证实：peg-rhgh的使用是安全的 需建立药品上市后监测系统，确保药物的安全使用,肝脏损害 有报道称丙型肝炎1或者肝脏移植患者2 接受peg化干扰素治疗时发生自身免疫性肝炎 hauben 等3利用fda、who 的spontaneous reporting system中接受各种peg化药物治疗的18477例患者进行data mining algorithms (dma)分析，结果提示peg化药物治疗人群的肝脏损害发生率与非peg化药物治疗人群相似 其他副作用 有报道称peg 化干扰素能引起皮肤损害4,5和肺部过敏性水肿6 有研究分析显示，在皮肤损害和肺部水肿的发生率和严重程度方面，peg化与未peg 化干扰素相似7,1 lorke j, et al. clin gastroenterol hepatol 2004; 2(12): xx 2 cholongitas e, et al. transplantation 2006; 81:488490 3 hauben m, et al. eur j gastroenterol hepatol 2007,19:934-94 4 jessner w, et al. hepatology 2002; 36:361a.abstract 793 5 meller s, et al. hautarzt 2003; 54:992993 6 abi-nassif s, et al. chest 2003; 124:406410. 7 matthews sj, mccoy c.clin ther 2004,26:991-1025,peg分子本身不会导致 肝脏损害、皮肤损害和肺部过敏性水肿,肢端肥大症,机理： gh长期过度分泌，致gh、igf-i/igfbp-3的异常升高，最常见于垂体肿瘤 有研究者发现有些肢端肥大症患者gh正常、有些经治疗后的患者在gh降至正常时igf-i仍持续