难治性支气管哮喘的诊断与治疗.ppt

难治性支气管哮喘的诊断与治疗,难治性支气管哮喘,经常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质激素（简称激素）治疗后症状仍难以控制 临床上大约占5%10% 既是内科医师们经常面临的临床难题，也是造成哮喘病情迁延，甚至致死的常见原因。,脆性哮喘,分为型和型 型：虽经积极、正规治疗，仍有持续性、极其明 显的最大呼气流量（pef）波动和反复哮喘发作 型：在哮喘控制“良好”的情况下，突然急性哮喘 发作 可在没有明显触发因子情况下，在数分钟（型）数小时（型）内发作哮喘 长期给予激素（口服或吸入）治疗不能防止其急性发作； 发作间歇期肺功能可能正常；pef变异率大，多在夜间或凌晨肺功能急性降低 危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、心理社会因素等。,急性重症哮喘,常伴有高碳酸血症或需要机械通气 即使接受了“充分的”治疗后，仍可再次出现这种严重发作 需要接受多个疗程的全身性激素治疗 常见原因： 未及时给予抗炎药物治疗、 对阿斯匹林等非甾体类抗炎药物过敏、 职业性哮喘、 心理社会因素等。,慢性难治性哮喘,存在持续性、“固定性”气道阻塞 肺功能进行性下降； 服激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依赖,致死性哮喘：,发作时需要气管插管的呼吸衰竭 伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作 在长期口服激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院 有过2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿 危险因素： 嗜酸性粒细胞（eos）明显增加 pef波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低一秒钟用力呼气容积（fev1.0）等 值得注意的是即使病情较轻的哮喘患者也面临致死性发作的危险。,胃道反流（gre）-常见原因及处理,现以明确gre是引起难治性哮喘的常见原因： 酸性胃内容反流到食管刺激食管中、下段粘膜感受 器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛， 少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩 这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往往疗效不佳。应同时治疗gre。,变应原或其它因子持续存在,哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的变应原或其它致喘因子，可能其哮喘症状变得难以控制。 可造成难治性哮喘的变应原种类繁多： 阿斯匹林等解热镇痛药物 在icu病房内接受机械通气治疗的哮喘患者中，8%对阿斯匹林等解热镇痛药不耐受 义齿或其它嵌入体内的金属异物 食物或添加剂过敏,变应原或其它因子持续存在,其它：丝绵衣或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等 职业性变应原：邻苯二甲酸酐（pa）、甲苯二异氰酸甲酯（tdi）、木尘、蚕丝等。 对于动物饲养者来说，鼠尿也可能是导致难治性哮喘重要的致喘原。,鼻窦炎引起的哮喘,鼻窦炎导致支气管哮喘难治化的可能机制： 鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛 鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞 上、下气道形成的慢性嗜酸性粒细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的m-胆碱能神经受体暴露等,潜在的肺部感染：,依赖口服皮质激素（平均35mg/d泼尼松）仍需经常看急诊的重度哮喘患者做支气管肺活检时发现，这些患者不像轻度哮喘患者以eos和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和白三烯b4（ltb4）增加为特征。 该结果提示难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关 主张给予克拉霉素等治疗,对平喘药物的“耐药”,随着受体激动气雾剂的大量应用，一些国家和地区哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。 学者们认为，这一现象与长期和（或）大量应用2受体激动剂后哮喘患者对该药产生的“耐药”、“失敏”或“快速减敏”有关。 短效2受体激动剂虽然能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症状，却不能减轻气道的变态反应炎症、长期、规则地单独应用短效2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。,对平喘药物的“耐药”,一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。 气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难于控制。,对平喘药物的“耐药”,抗2受体自身抗体的存在，哮喘患者体内有抗2受体自身抗体，它们可像配基一样与2受体结合，调节腺苷环化酶（aa）的活性，也可以封闭2，导致2受体功能低下，使受体与受体、胆碱能受体之间的平衡失调，导致难治性哮喘的形成。 7、,依从性差的患者,与患者未能遵照医嘱有关。 在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。,特应性哮喘：,特应症（atopy）患者作过敏原皮试时往往对多种变应原均呈阳性反应。 这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为难治性哮喘的原因之一。 近年来的研究注意到，2受体的遗传具有多态性（polymorphyizm），重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频的gly16，即16位的精氨酸（arg）被甘氨酸（gly）替换的几率较多。,ra的处理程序,首先明确患者是否确实患有哮喘？ 对于经过积极、正规的平喘治疗而患者的气道阻塞症状依然存在，应作支气管激发试验和外周血和痰嗜酸性粒细胞计数。 乙酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血和痰嗜酸性粒细胞数量不增高，不支持症状性哮喘的诊断。 患者哮喘的严重程度是否能解释它所有的临床表现？ 应当想到患者是否同时伴有充血性心力衰竭等情况。 应在积极治疗哮喘的同时治疗心力衰竭等伴发疾病。,ra的处理程序,患者能否正确地应用平喘药？ 例如在应用定量手控气雾器（mdi）吸入平喘药物时，是否同时应用储雾罐（spaicer）装置？ 能否正确掌握吸入技术？ 在应用茶碱类药物时，是否及时作了茶碱血药浓度的监测？如果未做到，应指导患者去做。 患者的依从性怎样？ 如果依从性不好，应找出原因改善其依从性。,ra的处理程序,患者是否存在ger？ 应当详细询问是否有泛酸、胸骨后烧灼感和上腹正中疼痛等临床症状？ 是否需要作食管内ph的动态监测？ 对于伴有gre的哮喘患者，应积极地治疗gre。 患者是否已正规应用过气道抗炎剂，如吸入型糖皮质激素或色甘酸钠等？ 对于未坚持吸入足量糖皮质激素的哮喘患者，应及时纠正。,ra的处理程序,患者是否同时患有鼻窦炎？ 对于诊断明确的伴有鼻窦炎哮喘患者应当给予局部穿刺、冲洗、引流和全身应用抗感染药物。 患者是否对某种（些）药物或食物添加剂过敏？ 例如阿斯匹林等非甾体类抗炎剂和亚硫酸盐、酒石酸盐等食物添加剂。 如果是，则应避免接触这些变应原。 患者是否自行滥用异丙肾上腺素气雾剂， 如果大量应用可能引起“闭锁肺”，使哮喘症状持续存在，难以缓解。,ra的处理程序,患者哮喘症状的恶化是否与环境有关？ 如果与某种特定的环境有关，应当查出使该患者哮喘症状加重的变应原或其它致喘因子，并避免与之接触 患者是否患有变态反应性支气管曲菌病？ 如果是，则应较长期口服糖皮质激素。 患者是否有必要给予细胞毒性药物（如氨甲喋呤）？ 部分ra患者需要氨甲喋呤等芗治疗。,哮喘气道的慢性炎性疾病,各型、各期哮喘的共同病理学特征 变异的气流阻塞 -可逆性 -自发性，治疗后 气道高反应性 过敏原 ，非过敏原 炎性细胞的浸润 炎性介质的释放,哮喘严重程度分级,间断发作,轻度持续,中度持续,重度持续,global initiative for asthma,哮喘严重度分级,目的：分级诊断，规范治疗用药 分级治疗：指导用药 分级标准：症状，肺功能，目前用药情况,哮喘治疗的目标,最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状 最少的(不常有的)哮喘发作(加重) 无急诊就医 最少(或无)需用 2激动剂 无活动受限，包括运动 pef变异率20% (接近)正常pef 最少的(或无)药物副作用,全球哮喘防治创议(gina 2002年),哮喘治疗原则,长期、规范、持续、个体化 发作期：快速缓解症状；解挛+抗炎 缓解期：长期抗炎治疗，控制发作、 降低ahr，避免触发因素,哮喘的药物治疗,吸入型糖皮质激素 二丙酸倍氯米松(bdp) 布地奈德(bud) 丙酸氟替卡松(fp) 吸入长效2激动剂 沙美特罗(salmeterol) 福莫特罗(formoterol) 其他 口服长效2激动剂 抗白三烯药物 甲基黄嘌呤 色甘酸钠/尼多克罗米 全身激素减量疗法,速效吸入型2受体激动剂 短效口服2受体激动剂 抗胆碱能药物 甲基黄嘌呤 全身性皮质激素,快速缓解用药,长期控制用药,全球哮喘防治创议(gina 2002年),哮喘用药原则,支气管扩张剂 不逆转气道炎症，气道高反应性 用于缓解症状 抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物 糖皮质激素是最强的抗炎药,global initiative for asthma,抗 炎 药 使 用 原 则,分级或适级治疗 哮喘控制不好升级治疗 早期足量用药 长期用药 阻断气道炎症的发展 控制症状、改善肺功能 降低气道的反应性 联合用药 在低中剂量的激素治疗时联合用药比 单纯增加激素剂量时效果更好,治疗,避免或控制激发因素,step 1: 间歇性发作,避免或控制激发因素,step 2: 轻度持续,避免或控制激发因素,step 3: 中度持续,避免或控制激发因素,step 4: 严重而持续,控制药：每天用药 吸入激素 如果需要，增加皮质激素的剂量或加用 长效支气管扩张剂,缓解药 按需吸入2激动剂,控制药：每天用药 吸入激素和长效支气管扩张剂 考虑使用抗白三烯制剂,缓解药 按需吸入2激动剂,缓解药 按需吸入2激动剂,缓解药 按需吸入2激动剂,控制药：每天多次用药 吸入激素 长效支气管扩张剂 口服激素,不需用控制药,在核实吸入技术的正确性和依从性后仍未控制者治疗方案向上调整,控制后治疗下调,每一阶段教育是基本的 症状控制至少三个月后减少治疗药物 持续监护,gina guidelines 1998,中国哮喘控制现状与治疗目标的差距,影响哮喘疗效的因素,正确诊断 是否为哮喘 合并其他疾病 程度分级 轻度间隙 轻度持续 中度持续 重度持续,有效治疗 性质 剂量 副作用 吸入方法和装置 病人顺应性 用药次数 操作简易程度 经济性 医疗费用 误工，机会成本,哮喘诊断不足是一个普遍的问题,全世界范围内都存在哮喘未能得到充分诊断的问题 在儿童和成人的流行病学调查中不断提示哮喘诊断不清，其结果导致治疗的不当,(gina2002),因未考虑用药因素许多患者的病情被低估 (n=4362),liard, erj, 2000,“间歇发作人数,35%以上病人的病情被低估,分级正确,65%,低估,35%,liard, erj, 2000,未考虑用药 step1 step2 step3 step4 step1 953 575(60%) 207(22%) 140(15%) 31(3%) step2 1368 659(48%) 295(22%) 414(30%) step3 1269 824(65%) 445(35%) step4 743 743(100%),将用药情况考虑后的严重度重新分布,考虑用药因素后的病人重新分布,根据使用急救药物的次数病人的重新分布,neville et al. eur respir j 1999,0,2,000,4,000,6,000,8,000,1,2,4,10,000,病人数,bts guidelines step,未得到控制需要升级治疗的%*,5,3,54.6%,67.6%,55.4%,n=15,649,bts, british thoracic society,(每日使用 短效2-激动剂2次表示病情未得到控制),未将用药情况考虑在内 许多轻度哮喘实际比医生及病人认识的更严重 病人主诉症状的严重程度通常较低,临床哮喘严重度被低估的原因,未治疗哮喘病人严重度分级诊断标准 (gina2002),已治疗哮喘病人严重度分级诊断标准(gina2002),目前治疗用药级别,间歇发作,中度持续,重度持续,轻度持续,间歇发作,中度持续,重度持续,轻度持续,重度持续,中度持续,轻度持续,重度持续,重度持续,严重程度分级,间歇发作用药,轻度持续用药,中度持续用药,中度持续,重度持续,重度持续,病人症状及目前 治疗的肺功能,2002年gina方案新型分级的意义,鉴于吸入糖皮质激素抗炎的明显滞后和用药所致的病情低估 有利于已治疗患者（糖皮质激素/支气管扩张剂）的分级 纠正以前的不规则治疗 更好指导升级治疗 不会由此引起治疗过度，因按此分级控制满意3个月同样降级治疗,白天症状,夜间症状；肺功能只要有一项达到高一级即应将病人按高一级方案治疗 一年内如有因哮喘而住院治疗，则应按重度哮喘治疗 询问病人使用短效2激动剂的次数可帮助正确分级 肺功能检测在哮喘分级中十分重要,临床哮喘严重度分级的注意事项,临床哮喘严重度分级的注意事项,来门诊看病的大多数患者都已是中度以上的哮喘患者,哮喘控制的定义,最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状 最少的(不常有的)哮喘发作(加重) 无急诊就医 最少(或无)需用 2激动剂 无活动受限，包括运动 pef变异率20% (接近)正常pef 最少的(或无)药物副作用,全球哮喘防治创议(gina 2002年),哮喘治疗-遇到的问题,部分病人治疗控制不满意 持续接触过敏原 感染(病毒、细菌、霉菌) 食道反流 鼻窦炎 药物的问题,相对快速缓解药而言，抗炎药物使用滞后,抗炎药物,快速缓解剂,data on file. glaxosmithkline rabe et al. eur respir j 2000 ,0,20,40,60,80,100,20,18,16,10,80,78,70,42,0,20,40,60,80,100,usa,26,26,30,18,76,81,75,44,0,20,40,60,80,100,重度,中度,轻度,间歇,病人%,病人%,欧洲,亚太地区,重度,中度,轻度,间歇,重度,中度,轻度,间歇,哮喘治疗药物问题,激素吸入剂量不足 药物性质的局限 副作用的影响 吸入方法不正确 病人依从性差,吸入剂量不足普遍存在的问题,对吸入激素顾虑，未按gina方案适级用药 哮喘控制的艰难性估计不足 吸入疗法的地位认识不够 对吸入技术执行得不好 长期吸入用药的重要性理解不够，减量过早，疗程不够 气道阻塞严重，药物难于均匀分布于支气管,吸入剂量不足解决办法,正确分级，充分考虑用药情况 适级治疗，控制不满意者升级 通过宣教，解除医生， 患者对激素的恐惧 坚持长期用药 使用雾化吸入 联合用药,50-70年代对哮喘的认识-气道平滑肌痉挛,平滑肌收缩,治疗策略 支气管扩张剂解痉为主,80-90年代哮喘本质认识-气道慢性炎症,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,治疗策略 短效2受体激动剂快速缓解症状 吸入激素长期抗炎 提倡高剂量,目前认为哮喘的本质-气道炎症+平滑肌痉挛,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,平滑肌收缩,治疗策略：抗炎+解痉联合治疗,气道炎症 ：与哮喘症状发展的关系,cytokines,ige,mast cell,eosinophil,+ allergen,mediators of inflammation,damage to epithelium stimulation of nerves swelling mucus secretion contraction of airway smooth muscle,inhaled allergen,antigen presenting and t-cells,asthma,airway surface,global initiative for asthma,acute on chronic inflammation,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症 发作,激素疗效 反应,时间,哮喘炎症发展过程,barnes pj,短效b2激动剂 全身激素,吸入型激素,吸入激素长效b2激动剂茶碱,哮喘病人的治疗方案,加吸入长效 2激动剂,加缓释茶碱,如控制不好:,低剂量吸入激素,平滑肌 功能障碍,气道 炎症,炎症细胞的渗出/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚,支气管狭窄 气道高反应性 过度增生 炎症介质释放,症状/哮喘恶化,长效2受体激动剂,激素,长效2受体激动剂与激素的互补作用模式,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,barnes nice 2001,激素增加呼吸道粘膜2-受体数量,baraniuk et al 1997,0,0.10,0.20,0.30,0.40,基线,bdp 100g 3天,2-受体密度,*p0.04,*,沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位,对照,salmeterol,fp,salmeterol + fp,细胞浆,细胞核,rudiger et al, 2000,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒? 腺苷 运动 粉/烟雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,t-淋巴细胞,吸入激素,barnes nice 2001,加用长效2受体激动剂与增加吸入激素剂量对 轻-中度哮喘患者的疗效比较,condemi et al , ann allergy asthma immunol 1999,*,0,10,20,30,40,50,60,0,1-4,5-8,9-12,13-16,17-20,21-24,治疗周数,平均清晨pefr的改变 (l/min),salmeterol 50 g bd + fp 100 g bd,fp 250 g bd,p0.001,*,低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量 氟替卡松对肺功能改变的比较,0,5,10,15,20,25,30,35,1-4,5-8,9-12,13-16,17-20,21-24,weeks,无症状天数变化%,salmeterol 50g bd + fp 100g bd,fp 250g bd,低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量 氟替卡松对无症状天数的影响,*,*,*,*,*,*,* p0.014,* p0.001,condemi et al , ann allergy asthma immunol 1999,busse, j allergy clin immunol, 1999,10,20,30,40,0,1,2,3,4,时间 (周),*,*,*,*,沙美特罗50 g bd + ics,扎鲁司特 20 mg bd + ics,* p 0.05, * p 0.001 vs zaf,清晨pef(l/min)较基线值的改变,吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱,对8个随机对照实验荟萃分析 涉及1330名哮喘病人 吸入激素加用沙美特罗 50 or 100 g bd (n = 661) 或茶碱150 mg bd (n = 669) 用药时间均超过2周,davies, respir med, 1998,-20 0 20 40,茶碱 沙美特罗,清晨pef,沙美特罗 茶碱,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反应危险比,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱 荟萃分析,davies, respir med, 1998,吸入激素与长效2激动剂的协同作用,吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节 吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用 吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量 吸入激素可增加2受体数目，减少2受体下调,严重度 step3 中度持续,每日控制用药 吸入激素(200-1000g bdp或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂,其他选择方案 吸入激素(500-1000g bdp或相当剂量)加上缓释茶碱或吸入激素(500-1000g bdp或相当剂量)加上口服长效受体激动剂 或 吸入高剂量激素(1000g bdp或等剂量) 或 吸入激素(500-1000g bdp或相当剂量)加上白三烯调节剂,哮喘长期控制治疗方案(成人) gina 2002年,严重度 step4 重度持续,每日控制用药 吸入激素(1000g bdp或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂 根据病情需要，加用以下一种或几种药物 缓释茶碱 白三烯调节剂 长效口服2受体激动剂 口服激素,其他选择方案,哮喘长期控制治疗方案(成人) gina 2002年,第一天，舒利迭 50/100 bd清晨pef改善明显好于布地奈德400g bd,days of treatment,平均清晨pef (l/min),舒利迭 50/100 g bid,bud 都保 400 g bid,treatment difference: * p0.01 * p0.001,随机,360,370,380,390,400,410,420,*,*,*,*,*,*,*, 3, 2, 1,1,2,3,4,5,6,7,johansson et al clin drug invest 2001,吸入激素与吸入长效2激动剂 联合治疗 能否到达哮喘的全面控制？,goal gaining optimal asthma control,www.asthmagoal.com,获得最佳的哮喘控制,针对轻、中、重度哮喘,初步体会,中国入组的265例病人在第一阶段两组中达到完全控制的比例约为6%，达到良好控制的比例约60-70%。,达到哮喘的控制:(% 改善),100,woolcock, ers 2000,年,月,天,周,无夜间症状,pef am,fev1,ahr,无需应用短效b2激动剂,联合治疗药物在未来哮喘治疗方案中的地位,复方制剂(舒利迭),复方制剂(舒利迭),gina 2002,未来的gina,重度持续,中度持续,轻度持续,轻度间歇,按需使用短效2激动剂,k rabe nice