联苯双酯滴丸中联苯双酯含量及均匀度分析-开题报告

1 研究课题名称： 联苯双酯滴丸中联苯双酯含量及均匀度分析 研究课题的目的： 1.测定联苯双酯滴丸中联苯双酯含量。 2.分析联苯双酯滴丸中联苯双酯的均匀度。 选题的依据和意义： 1 依据 联苯双酯滴丸为治疗肝炎的降酶药物，有利于肝脏病变的恢复，但其降 酶效应似与肝脏病变的恢复不一致。联苯双酯（DDB）对细胞色素 P450 酶活 性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。对部分 肝炎病人有改善蛋白代谢作用，使白蛋白升高，球蛋白降低 1。 联苯双酯的突出优点是降酶效应迅速，应用方便，罕有不良反应。联苯 双酯可减轻各种致病因子对肝组织的结构损伤，具有显著的保肝降酶作用。在临 床研究方面，应用联苯双酯与甘利欣(目前很常用且被公认为有保肝降酶作用的 甘草酸制剂)对慢性肝炎进行随机对照试验，结果表明联苯双酯的疗效远优于甘 利欣 2。 本次试验采用紫外分光光度法测定联苯双酯含量，分析联苯双酯含量的 均匀度。联苯双酯滴丸中联苯双酯的含量均匀、 差异性小是用保证安全用药的关 键。 2 意义 滴丸是利用固体分散体的技术进行制备。当基质溶解时,体内药物以微细结 晶、无定形微粒或分子形式释出,所以溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高。 确定使用药物的最佳条件降低毒副作用，提高用药质量。联苯双酯滴丸中有效成 分为联苯双酯，联苯双酯的含量直接影响到药物疗效 3。因此确定联苯双酯滴丸 中联苯双酯的含量至关重要。 国内外研究现状简介： 郭亚玲等将人肝癌细胞经联苯双酯处理后，生长和克隆形成受到明显抑制， 电子显微镜观察到联苯双酯作用过的细胞核仁减少或消失，核与胞浆比例缩小， 2 a甲胎蛋白(AFP)的分泌量和7谷氨酰转肽酶(7-GT)活力均明显降低，联苯双酯还 可抑制癌基因c-myc及肝癌标志物基因的表达，增强P53抑癌基因的表达。应用联 苯双酯联合小柴胡汤加减治疗肝硬化患者可降低血中AFP水平 4。 唐利波等研究发现给予大鼠联苯双酯预处理后可抑制脂多糖(LPS)诱导的 I-k降解，降低NF-cB活性，抑制肝脏TNF-am RNA的表达，降低血浆TNF-a水平。 实验结果表明联苯双酯可通过抑制TNF-a的形成进而抑制炎症反应 5。 龙尧等采用原代大鼠肝细胞体外培养的方法，观察了四氯化碳(CCL4)和 D 氨基半乳糖致肝损害时联苯双酯的保护作用，此实验还发现连续 1O 天给大鼠口 服联苯双酯能明显增加肝脏核糖体特别是游离型核糖体蛋白质和 RNA 含量，由此 推测联苯双酯可通过增加二者含量，加速细胞固有结构蛋白质的合成，加强细胞 膜的结构和功能，从而增强肝细胞对毒物的抵御能力和损伤修复能力 6。 慢性肝炎治疗的目的是抑制病毒复制 ,维持肝功能正常 ,阻止或延缓肝纤 维化的进程 ,预防肝细胞癌的发生。邓巧娟等发现在目前诸多保肝药物中 ,DDB 可能是一种选择。大量的临床和实验研究均证明 ,DDB 除了具有显著的降酶保肝 作用 外 ,还具有解毒 、抗炎 、抗脂质过氧化 、免疫调节 、抗肝脂肪变性 、 抗乙型肝炎病毒 、降低慢性肝炎和肝硬化患者血清 AFP 水平 、防治癌变 等多 重作用 7。 应用大剂量 DDB 治疗血清AFP 升高的慢性乙型肝炎患者 ,不仅在保肝 降酶方面有显著效果 ,而且降低血清 AFP 的作用尤为突出 8。 联苯双酯的三种异构体都是重要的医药中间体，是人工合成五味子丙素和五 味子丁酯的重要中间产物，同时联苯双酯本身也是一种重要的新型药物，随着人 们对新型药物研究的不断深入，联苯双酯将受到人们更多地关注。因此合成联苯 双酯具有重要的理论意义和现实价值 9。 程少华，贾克明等也报道联苯双酯可显著改善他克林(THA)引发的肝损伤， 认为联苯双酯的肝保护机理可能亦与降低THA引发的肝脂质过氧化反应有关 10。 李烨等体外研究的结果表明，在体外ALT、AST的活性并不受联苯双酯溶液浓度的 影响，证实联苯双酯不是转氨酶的可逆性抑制剂。联苯双酯不仅能显著降低CCl4 所致急性肝损伤大鼠血清ALT、A水平，而且经肝组织切片发现联苯双酯可明显减 轻肝细胞脂肪变性、炎细胞浸润和纤维组织增生 11。 Si-yuan PAN等报道联苯双酯对正常的大鼠肝脏酶类无明显影响，但可明显 降低化学性肝损伤大鼠的肝脏酶类水平，病理学检查显示肝组织学有所改善 13。 3 参考文献： 1 林绿冬.联苯双酯应用新探讨J.黑龙江中医药,2002,6（5）53-54. 2 王华平,高建军.联苯双酯与甘利欣治疗慢性肝炎疗效比较J.贵州医药, 2002,2(7)63-66. 3 林炳旺,殷树梅.联苯双酯的合成及应用J.化工中间体,2008,(7):20-23. 4 郭亚玲,马玉萍.联苯双酯降低慢性病毒性肝炎患者血清转氨酶异质性探讨 J.陕西医学杂志,1997,26(1):47-48. 5 唐利波,何松美.联苯双酯临床应用的再评价J.实用肝脏志,2006,(3): 185-188. 6 龙尧,邹丽宜,唐利波.联苯双酯抗大鼠四氯化碳肝损伤的实验研究J广东 医学院学报 2005,6(11):13-15. 7 邓巧娟,冯冰.大剂量联苯双酯治疗血清甲胎蛋白水平升高的慢性乙型肝炎 的初步观察J.实用肝脏病杂志, 2007,6(3)65-68. 8 崔速南,汪明明,范桂玲.大剂量联苯双酯抗乙型肝炎病毒疗效的临床观察 J.中华医学杂志 2002,8(9):22-24. 9 翟惠民,潘德敏.联苯双酯滴丸溶出度的测定与比较J.西北药杂志，1992,7 (6):30-31. 10程少华,贾克明.联苯双酯抗大鼠四氯化碳肝损伤的实验研究J.广东医学 院学报,2005,24(1):30-31. 11李烨,李燕.联苯双酯对他克林引起的肝损伤的保护作用J.药学学报,20 01,36(7):493-497. 12KM JH,MUN YJ,CHUN HJ, et al Effect of biphenyl dime dicarboxylate on the Hummel immunosuppressant J.Toxicology Sci,2000,22(11):905-913. 13Si-yuan PAN,Rong YANG,Yi-fan HAN, et al.High doses of bifidity elevate cried levels in rabbits and mice: animal models of acute hype J.Act Pharmacological Sinica,2006,27(6):673-678. 14Shang-Ying Gui,Wei Wei, et al.Protective effect of Fufanghuangqiduogan against acute live in jury in miceJ.World Journal of Gastroenterology,2005,11(19):2984 -2989. 4 主要研究内容： 1.利用紫外的方法测定联苯双酯的含量。 2.分析联苯双酯滴丸中联苯双酯的均匀度。 主要研究方法（实验设计）及主要技术路线： 1 研究方法 1.1 含量的测定：紫外分光光度法。 1.2 均匀度的变化观察：紫外分光光度法。 2 技术路线 数据 处理 含量 测定 均匀 程度 外观 观察 2.1 取形状差异较小的联苯双酯滴丸 5 丸，精密称量其质量相同，分别测量 联苯双酯滴丸中联苯双酯的含量。重复取样 4 次。 2.2 含量测定：取本品 20 丸，精密称定，研细，精密称取适量（约相于联苯 双酯 3mg ） ， 置 25ml 磨口试管中， 加水 1ml ， 振摇 2 分钟， 精密加氯仿 20ml， 振摇 5 分钟，静置分层后，弃去上面的水层，加无水硫酸钠 1g，振摇 1 分 钟，静置至氯仿层澄清，精密量取澄清的氯仿液 5ml ，置小烧杯中，置水浴 上加热蒸干，加乙醇 10ml，置水浴上加热使溶解，放冷，移入 50ml 量瓶中， 加乙醇至刻度，摇匀。另取氯仿 20ml，同法操作作为空白液。 2.3 均匀度观察: 取本品 10 丸，分别置 25ml 磨口试管中，加水 1ml,至滴丸 溶解，精密加氯仿 10ml，振摇 5 分钟，静置分层后，弃去上面的水层，加 无水硫酸钠 1g，振摇 1 分钟，静置至氯仿层澄清，精密量取澄清的氯仿液 5ml，置小烧杯中，置水浴上加热蒸干，加乙醇 10ml，置水浴上加热使溶解， 放冷，移入 50ml 量瓶中，加乙醇至刻度，摇匀。同法操作做空白液。 2.4 数据分析:根据实验结果进行数据分析整理。 5 研究进度及具体时间安排： 2008 年 12 月 01 日- 2009 年 03 月 11 日查阅资料，撰写开题报。 2009 年 03 月 11 日- 2009 年 03 月 20 日准备及探索实验。 2009 年 03 月 20 日- 2009 年 03 月 21 日开题报告。 2009 年 03 月 22 日- 2009 年 06 月 10 日含量测定及均匀度分析。 2009 年 06 月 10 日- 2009 年 06 月 20 日数据整理、分析及撰写论文。 预期结果： 1.联苯双酯滴丸中联苯双酯的含量符合规定。 2.联苯双酯滴丸中联苯双酯的含量均匀度比较稳定。 目前工作进展情况（文献及预习实验情况） ： 1.中文文献资料的查阅工作已完毕，现着手外文文献资料的查找。 2.撰写文献综述，准备开题报告。 3.实验方案确定，筹备实验中。 6 完 成 课 题 的 具 体 条 件 协助导师指导的人员配备（姓名、单位、职称、专业等） ： 祝波吉林化工学院实验师有机化工 主要仪器设备情况（产地、型号等） ： 紫外分光光度仪上海精密科学仪器有限公司752N 电热鼓风干燥箱上海一恒科技有限公司BPG-9070A 分析天平上海精天电子仪器有限公司FA2104A 水浴锅上海申生科技有限公司W2-100S 万用电炉上海树立仪器仪表有限公司ZYZ54B 实验药品、化学试剂等来源情况（名称、产地、批号等） ： 实验药品： 联苯双酯中国药品生物制品检定所080102 联苯双酯滴丸通化茂祥制药有限公司080613 化学试剂: 乙醇天津化工厂080112 氯仿天津市大茂化学试剂厂080723 甲醇北京贵友源商贸有限责任公司080911 无水硫酸钠天津市大茂化学试剂厂080427 十二烷基硫酸钠郑州市宏聚化工有限公司080916 协作单位及协作内容落实情况 无 其他（经费来源等） 自筹经费 7 课题设计评审结果（开题报告小组成员填写） 题目: 联苯双酯滴丸中联苯双酯含量及均匀度分析 学生姓名卢园园专 业药物制剂班 级0501 班 指导教师苏彦斌职 称教 授出生年月1962.04 评分依据评分标准得分 实 用 性 对教学或科研有何指导意义或应用价值 重大 8.1-10 较好 6.1-8.0 一定 4.1-6.0 一些 2.1-4.0 无 2.0 以下 科 学 性 设计（论文）构思严密，方法可靠 8.1-10 设计（论文）构思较严密，方法可靠 6.1-8.0 设计（论文）构思有不严密之处，方法基本可信 4.1-6.0 设计（论文）构思不够严密，方法无明显错误 2.1-4.0 设计（论文）构思不严密，方法有错误 2.0 以下 先 进 性 国外未见报导 8.1-10 国内未见报导 6.1-8.0 仿造或重复他人工作，有一定改进 4.1-6.0 仿造或重复他人工作，基本上无改进，但对解决某一方 面技术问题，有需要 2.1-4.0 仿造或重复他人工作，无改进，也无需要 2.0 以下 可 行 性 研究工作已有相当基础，人员、设备、实验基地条件具 备 8.1-10 研究工作已有相当基础，人员、设备、实验基地条件基 本具备 6.1-8.0 研究工作已有相当基础，人员、设备、实验基地条件有 些不足，可以解决 4.1-6.0 研究工作基础差，人员、设备、实验基地目前难以解决 2.1-4.0 尚属设想，未做过预试验，基本无条件做 2.0 以下 总 计 得 分 开题委员会总体评审意见： 主任委员签名： 年月日 8 指导教师审查意见： 卢园园同学研究题目“联苯双酯滴丸中