病毒性肝炎1.ppt

,右江民族医学院传染病学教研室 周耀南 副主任医师,病毒性肝炎,概述 病毒性肝炎(viral hepatitis) 是由甲、乙、丙、丁、戊和庚型等多种肝炎病毒引起的以肝脏损害为主的传染病。共同的临床表现为乏力、食欲减退、恶心、厌油、腹胀、肝肿大和肝功能异常，部分病人有黄疸。,常见的肝炎病毒有：甲型肝炎病毒（hav）、乙型肝炎病毒（hbv）、丙型肝炎病毒（hcv）、丁型肝炎病毒（hdv）、戊型肝炎病毒（hev），近年尚发现有hgv、ttv 、 sne-v 等；,其他病毒有： hsv(单纯疱疹病毒)、ebv(类疱疹病毒)、cmv(巨细胞病毒)、echo(呼肠病毒)、cox(柯萨奇病毒) 、sars冠状病毒等。,病原学 (一) hav （hepatitis a virus),属嗜肝rna病毒属， （1982年归类为小rna病毒科肠道病毒属） 27-28nm 表面结构是对称的20面体,hav 小rna病毒,在感染早期的粪便中可以检出haag、hav rna。 hav只有一个血清型和一个抗原抗体系统，hav igm 仅存在于感染后6个月内，igg则可存在多年。因此，只有igm抗体是甲肝的诊断标志，igg阳性提示曾经感染并获得了免疫力。,病原学 (二) hbv (hepatitis b virus),属于嗜肝dna病毒科（还包括：鸭乙肝病毒，土拨鼠肝炎病毒等） 在电镜下有三种病毒颗粒 大球形颗粒：完整颗粒（dane） 小球形颗粒：不完整hbv颗粒,hbsag 管形颗粒：不完整hbv颗粒, hbsag。,hbv dna病毒,部分双链dna病毒。 hbv dna基因组 全长3200bp (3.2kb),1、hbv的四个开放读区及其功能,s 区分为前s1, 前s2和s 等三个编码区,分别编码pre-s1, pre-s2和s蛋白。 c区分为前c和c区，编码hbeag和hbcag两种蛋白。前c变异时hbeag有可能不表达，但仍有传染性。,hbv的核酸和蛋白,p区编码dna聚合酶，具有逆转录酶的活性。 x区编码x抗原（hbxag），hbxag有促进病毒自身复制的作用，可能导致hbxag与抗-hbx同时出现于慢性重型肝炎和肝癌病人血清中。,2、hbv基因突变： （1）s区突变：hbsag和抗-hbs同时阳性或血清hbsag阴性但仍为hbv现症感染。 （2）前c区变异：接受或未接受抗病毒治疗患者，血清hbeag阴性，抗-hbe阳性，抗-hbc阴性，但hbv仍活动复制，甚至病情加重。,（3）p区变异： ymdd变异,变异区发生于hbv p区，编码聚合酶的基因发生变异，导致dna聚合酶在氨基酸水平上发生变异。主要在dna聚合酶中酪氨酸-蛋氨酸-门冬氨酸-门冬氨酸，称ymdd变异；第552位 m-v（颉氨酸)yvdd，m-i（异亮）yidd。ymdd发生在逆转录酶的高度保守区和活性中心，有更显著的影响。,3、 hbv基因突变意义 （1）影响血清学指标的检测。 （2）和乙肝疫苗接种失败、慢性化、重肝、hcc有关。,4、乙肝病毒基因型： a、b、c、d、e、f 、g及未分型，中国以型为主，占。,.hbv 主要的抗原抗体系统,hbsag 和抗-hbs 1975年巴黎国际会议确定hbsag有10个亚型，主要为四个亚型: adr adw ayr ayw 我国主要以adr adw为主。,hbcag与抗-hbc hbcag存在于受感染的肝细胞核及胞浆内 血清中的hbv颗粒经开壳处理后也可用ria或elisa方法检测hbcag,抗-hbc igm阳性的临床意义 1.急性乙肝 2.慢性乙肝急性发作(急慢性肝炎的鉴别诊断造成困难)。 国产试剂目前还不太理想。 抗-hbc igg阳性的临床意义 慢性乙肝,hbeag与抗-hbe hbeag是hbv复制指标之一； 前c区发生变异时，hbeag可以阴转，抗-hbe出现，但hbv仍在复制。 一般认为前c区变异与重型肝炎的发生有关。,6、复制、活动、传染性强指标： hbeag、hbvdna、抗-hbcigm、dnap、 hbcag、前s1和前s2抗原。常用的是前三者。 、保护性抗体： 抗hbs、抗pres1、抗pres2,（三）hcv （属rna病毒） 1、hcv核酸变异和基因分型的意义； 2、复制、活动和传染性强指标： 抗-hcv或抗-hcvigm阳性、hcvrna阳性； 3、hcv基因组特征：具有显著的异质性 （1）不同基段变异程度不同。 （2）有准种特性。 （3）不同时期基因组序列不同。 （4）地区性差异。,（四）hdv （属rna病毒） 1、复制、活动和传染性强指标： 抗-hdv、hdvag或hdvrna阳性。 2、是一种缺陷性病毒。,（五）hev （属rna病毒） 复制、活动和传染性强指标： 抗-hevigm、抗-hevigg或hevrna阳性。 （六）hgv （属rna病毒） 复制、活动和传染性强指标：抗-hgv、hgvrna阳性。,（七）ttv （属rna病毒） 复制、活动和传染性强指标：抗-ttv 、ttvdna阳性。 （八）sn-v （属rna病毒）：最新发现。,流行病学 （一）传染源 1、甲、戊型病毒性肝炎：患者和亚临床型感染者。二者无慢性患者和病原携带者。 2、乙、丙、丁型病毒性肝炎： （1）急性患者：均不属于主要传染源。 （2）慢性患者和病原携带者：是主要传染源，传染性大小与各病毒复制指标阳性有关，这类患者的病毒复制指标常持续或反复阳性。 我国健康人群中上述肝炎病毒携带情况：,a、慢性hbsag携带者（血清hbsag阳性持续超过6个月以上者称之）10%15%。 b、hcv携带者：0.73.1%。但在献血员、受血者和肝病患者中可高达10%以上。 c、hdv携带者：约1.6%，于hbsag阳性者中 3、hgv 、 ttv和型肝炎：其致病性和感染状况仍需进一步研究。 我科的研究表明：本地区健康人群hgv感染率为2.8%，肝病患者中高达30%以上。,4、慢性化问题：婴儿幼儿急性乙肝90%以上转慢性，成年人急性乙肝10%左右转慢性。急性丙型肝炎50%以上转慢性，有的地方报道高达70%以上。,（二）传播途径 1、甲、戊肝：粪口传播，即消化道传播为主，也可因接触传播，最近有关于受血传播的报道，但可能性较少。,2、乙、丙、丁、庚、ttv 型肝炎： （1）血液和体液传播：血液传播是主要途径。即经输含以上病毒的血液和血制品，预防接种，药物注射和针刺等方式传播。以前输血是感染上述病毒的主要途径，但现献血员已筛查hbv和hcv，因此注射是主要途径。现已证实唾液、汗液、精液、阴道分泌物、乳汁等体液含有hbv。,（2）母婴垂直传播：经胎盘和分娩传播，我国婴儿hbv感染1/3经此途径，2/3经注射和密切接触传播。 （3）父婴传播：精子中存在有hbv。 （4）其他：密切接触和消化道传播等。,（三）易感人群 1、甲肝：幼儿易感，感染免疫可维持终身。 2、乙肝：多见于婴幼儿和青少年，因此时对hbv免疫力低。 3、丙、戊肝：凡未感染过的人，不分年龄和性别均易感。 4、丁、庚、ttv肝：有待进一步研究,（四）流行特征 各型病毒性肝炎均有散发病例，但甲型和戊型可经水和食物引起流行，其他可因受血引起流行。1992年调查我国hbv总感染率为57.6%，hbv还有性别差异、家庭聚集、婴幼儿感染多见等流行特征。,发病机制 （一）甲肝：可能通过免疫介导造成肝细胞损伤，而不是hav直接引起肝细胞损伤。理由：a、肝细胞损伤出现于hav大量复制并从粪便中排出之后；b、通过动物实验和患者观察发现细胞毒效应、haag和抗-havigm复合物的存在。,（二）乙肝,1、主要由机体的免疫应答所致。 （1）免疫耐受-无症状携带者。 （2）免疫正常-急性肝炎：无黄疸型、黄疸型。 （3）免疫低下、基因突变、自身免疫、不完全免疫耐受-慢性肝炎。 （4）超敏反应-重型肝炎。 （5）肝外损伤：血清病、肾病综合征、结节性多动脉炎。,2、hbv感染慢性化的可能原因：免疫耐受、免疫抑制、遗传因素和年龄因素等； 3、病情加重发展的可能原因：长期或反复hbv复制、重叠其他肝炎病毒感染、免疫功能亢进、多种细胞因子的激活、过度疲劳和服用损肝药等多种诱因； 4、hbv致癌机理：hbv整合、hbx和 截断的前s2/s多肽的反式激活作用、原癌基因激活、抑癌基因突变等。,（三）丙肝：可能为免疫介导，即激活病毒特异性细胞毒t细胞而引起肝损伤，也可能为多种细胞因子的作用。 慢性化和alt反复波动的原因之一是hcv高度变异性，新的突变株不断出现逃避宿主的清除作用。 致癌机理：持续反复的慢性炎症是重要原因，单核吞噬细胞分泌的自由羟基能破坏dna，成为恶性转化的直接因素。,（四）丁肝：可能与复制状态有关。 （五）戊肝：可能主要由免疫应答介导 总之，病毒性肝炎的发病机制尚未明完全明了。,临床表现,（一）临床分型 1、急性黄疸型和急性无黄疸型肝炎，后者最多见。 2、慢性肝炎：轻度、中度、重度 3、淤胆型肝炎 4、重型肝炎：急性、亚急性、慢性 5、肝炎肝硬化,（二）肝炎常见的症状：乏力、纳差、厌油、肝区疼痛、尿黄，部分人可有恶心、呕吐、腹胀、腹泻。少部分人有发热、黄疸、皮肤痒等。 （三）肝炎常见体征:肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝大、脾大、腹水等。,（四）各型肝炎的临床表现: 1.急性肝炎： （1）急性黄疸型肝炎: 1)黄疸前期:上感表现和胃炎表现; 2)黄疸期: 皮肤及巩膜出现黄染; 体温消退,上述症状好转; 肝大,质软,压痛,肝区叩击痛; 肝功异常. 3)恢复期:症状消失,肝大回缩,肝功正常. （2）急性无黄疸型肝炎:最常见.,2.慢性肝炎：轻度、中度、重度 3.淤胆型肝炎: (1)病程长 (2)黄疸深,持续时间长 (3)症状轻 (4)肝功变化轻,以直胆升高为主.,4.重型肝炎（肝衰竭）： (1)急性肝衰竭: 以急黄肝起病，发病时间两周以内； 常见肝炎症状急剧加重； 黄疸迅速加深，总胆红素171mol/l（10倍） ； 肝浊音界缩小，有出血倾向； 出现肝性脑病（必有）； 化验：血清总胆红素持续上升，但丙氨酸转氨酶持续下降（胆酶分离现象）；血胆固醇和胆固醇酯下降；凝血酶原活动度小于40%（必有）,(2)亚急性肝衰竭:病程在两周以上，两月以内，余同上； (3)慢+急性肝衰竭:在慢性肝病基础上发生； （4）慢性肝衰竭。在肝硬化基础上发生。 5.肝炎肝硬化:静止型和活动型.,实验室检查 (一)肝功能 1、血清酶：alt是肝细胞损害最常用、最敏感指标，引起其升高因素多，大于正常值2倍排除其他因素后有诊断价值。ast、alp、ggt 、ldh 、胆碱脂酶活力也有一定价值；alt/ast下降重肝；alp升高梗阻、骨骼发育、骨瘤等。,2、血清蛋白测定：项目为a和g定量、a/g比值、血清蛋白电泳（蛋白定性检测），对诊断中、重度慢肝和肝硬化有较大价值； 3、胆红代谢：血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素，尿三胆。 鉴别诊断：溶血性间胆升高；梗阻性直胆升高；肝细胞性直接/间接：约50%左右,4、pt或凝血酶原活动度(40%对重肝诊断有价值)； 5、总胆固醇（对重肝诊断有价值) 6、血氨 （二）肝纤维化诊断： 1、维化指标四项：透明质酸ha、层粘连蛋白ln、型胶原 c、型前胶原pc。 2、形态学：b超、ct。 3、肝活检。,（三）肝炎病毒标记物： 1、hav （1）hav （2）抗-havigm、抗-havigg （3）havrna阳性 2、hbv （1）hbsag、抗-hbs （2）hbeag、抗-hbe （3）hbcag、抗-hbcigm 、抗-hbcigg （4）hbvdna、dnap,（5）hbv-m（乙肝六项）常见模式： “大三阳” “小三阳” hbsag + + 抗-hbs - - hbeag + - 抗-hbe - + 抗-hbc + + 抗-hbcigm,3、hcv （1）抗-hcvigm、igg （2）hcvrna 4、hdv （1）抗-hdv （2）hdvrna 5、hev （1） hev （2）抗-hev （3）hevrna,6、hgv （1）抗-hgv （2）hgvrna 7、ttv （1）抗-ttv （2）ttvdna,诊断 一、诊断思路 要从流行病学资料、临床诊断要点和实验室与器械检查三个方面来综合分析。流行病学资料中发病季节、接触史、既往病史、受血史、反复注射史等有较大提示价值。 通过流行病学、临床特点、肝功能、肝活检和影像学，要进行临床诊断；经病原学检查才能确诊。 二、诊断格式 病毒性肝炎,病原诊断，临床诊断，病理诊断。 如：病毒性肝炎,乙型，慢性中度，g3s2,治疗 无特效治疗方法 总的原则是：休息、营养为主，辅以适当药物治闻，禁用损肝药 （一）急性肝炎 总的治疗原则+支持治疗+保肝降酶+伴黄疸时退黄。 保肝：10%gs250ml+hgf80-120mg ivd qd 降酶：10%gs250ml+甘利欣40-60ml ivd qd 退黄：10%gs250ml+茵栀黄40ml ivd qd 急性丙型肝炎应用干扰素抗病毒治疗，急性乙肝一般不抗病毒治疗。,（二）淤胆型肝炎 （1）基本同急性肝炎 （2）激素 （3）苯巴比妥疗法 （4）中药：重用赤芍:赤芍90120g、栀子60g、大黄30g，1付/日 （5）其他：硫酸镁等,（三）慢性肝炎-乙肝 总的治疗原则+药物治疗原则。 肝炎或其病理过程三步曲： 炎症 纤维化 硬化 肝癌 治疗目标：阻断第二步 治疗方法： （1）抗病毒 指征：酶升高；hbv-dna阳性大三阳 注意：病毒变异株存在 （2）抗纤维化： 诊断：化验；形态学 ；活检,1.抗病毒治疗 (1)干扰素（interferons，ifn） ifn有、三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性，用于病毒性肝炎治疗的主要是ifn。目前ifn仍然是抗hbv治疗有效的首选药物。最近研制有peg干扰素和组合干扰素应用于临床，peg干扰素有peg干扰素2a和peg干扰素2b两种。 ifn的用量、疗程及疗效 目前国内外学者多数主张采用ifn大剂量（36mu/次）长疗程。,(2)核苷类似物 常用的核苷类似物主要有：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦等。 适应症：hbeag及hbv dna阳性、alt