药物制剂的设计.ppt

第十五章 药物制剂的设计,药学院药学系药剂学教研室 李 沙,学习要求,1. 掌握药物制剂设计的目的与主要内容；给药途径和剂型的确定依据，制剂设计的基本原则，制剂评价的主要内容；制剂设计处方前研究的意义和主要任务，药物主要理化性质的测定方法及其对制剂设计的意义；申报新制剂的主要内容。,学习要求,2. 熟悉制剂的剂型与药物吸收的关系；进行处方设计前工作常用的文献检索工具；药物稳定性与剂型设计的关系，固体、液体制剂的配伍研究；药品注册的含义与药品注册申请的内容。 3. 了解药物制剂处方优化设计的过程与方法；新药的分类与申请新药需上报的项目。,第一节 概述,药物制剂设计的重要性及意义： 新药研发的起点 贯穿制剂研发的整个过程 决定药品安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。,制剂设计的主要内容：,处方前研究,临床前研究,治疗需求,辅料与附加剂,相关指标的考察,处方与工艺优化,药物,实验设计,文献,实验,药物理化性质,终制剂,给药途径,剂型,第二节 制剂设计的基础,一、给药途径和剂型的确定 （一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定,临床用药目的,给药途径,剂型,1. 口服给药 胃肠道吸收、全身治疗的给药方式 最易为患者接受、最常用的给药途径 虽方便安全，但胃肠道生理因素的影响常使疗效波动较大,口服剂型设计的一般要求： (1) 在胃肠道内具良好的崩解、分散、溶出及吸收性能。 (2) 避免胃肠道的刺激作用。 (3) 克服首过效应。 (4) 具有良好的外部特征。 (5) 适于特殊用药人群。 Orally disintegrating tablet,2. 注射给药 具多种注射给药途径 快速起效 急救、快速给药或无法采用其它方式给药的情况,2. 注射给药 缺点： 顺应性差 需医护人员帮助 血药浓度快速达高峰，可能超过治疗窗范围。,Higher than other routes,2. 注射给药 设计注意事项： 根据药物性质与临床要求选择不同类型注射剂。 严格达到注射剂质量要求。,Solution Emulsion Suspension Powder,3. 皮肤或粘膜部位给药 设计要求： 制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性。 无明显刺激性 不影响皮肤附属器官的正常生理功能。 腔道等粘膜给药一般要求容量小、剂量小、刺激性小。 可起局部或全身治疗作用。,毛囊 皮脂腺 汗腺,直肠 尿道 阴道,（二）药物理化性质及给药途径和剂型的确定,药物理化性质是药物制剂设计中的基本要素之一。 溶解度 稳定性 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。,安全性(safety) 有效性(effectiveness) 可控性(controllability) 稳定性(stability) 顺应性(compliance) 可控性、稳定性安全性、有效性,二、制剂设计的基本原则,药物的吸收程度与速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。,生物利用度,三、制剂的剂型与药物吸收,1. 固体制剂与药物吸收 崩解、分散、溶出吸收 吸收限速/溶出释放限速 影响溶出释放的因素： 药物理化性质 同一药物不同剂型(速释技术制得的高效制剂) 处方中辅料、附加剂及某些技术参数,2. 液体制剂与吸收 一般说来，液体制剂的吸收/生物利用度优于固体制剂。 液体制剂的类型不同、辅料/附加剂的应用使其吸收性能不同。,WHY？,3. 皮肤、粘膜给药与吸收 细胞类脂膜及皮肤上致密的角质层强疏水结构 影响吸收的因素： KW/O 分子量(1000) 促进吸收的方法 生物膜的生理状态,四、制剂的评价与生物利用度 毒理学评价 药效学评价 药物动力学与生物利用度,第三节 药物制剂处方 设计前工作,开发新药的主要内容： 药理活性筛选 初步毒理学及分析方法研究 处方前工作 处方与制备工艺研究 报临床批件 临床研究 报生产批件,一、任务和要求,处方前工作的主要任务： 获取新药的相关理化参数 测定其动力学特征 测定与处方有关的物理性质 测定新药物与普通辅料间的相互作用。,一、任务和要求,对处方前工作的要求： 信息尽可能多、准确且及时,一、任务和要求,检索引擎：通用、医学(MWS) 光盘检索： IPA、Drugs & Pharmacology、Medline 中国生物医学文献、中国科技期刊光盘数据库,二、文献检索,网络检索： Rxlistthe internet drug index Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Biopharmaceutics homepage,二、文献检索,溶解度和pKa 分配系数KW/O 熔点和多晶型 吸湿性 粉体学性质 药物的生物利用度和体内动力学参数,三、药物理化性质测定,1. 溶解度(解离型+非解离型) 测定方法：平衡溶解度、pH-溶解度曲线 溶剂选择：水、0.9% NaCl、0.1 molL-1 HCl、pH=7.4 buffer pH-溶解度曲线测定的意义？ 非解离型药物溶解度与溶剂介电常数有关,WHY？,最大溶解度pH 最稳pH 刺激性,（一）溶解度和pKa,2. pKa值 测定方法：滴定法 测定意义： 应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐以提高制剂稳定性。,2. pKa值 Handerson-Hasselbach公式(pH分配假说) 对弱酸性药物 对弱碱性药物,Handerson-Hasselbach公式可解决的问题： 1) 根据不同pH值所对应的药物溶解度测定pKa值； 2) 已知HA/B和pKa，则可预测任何pH条件下药物的溶解度； 3) 有助于选择药物的合适盐； 4) 预测盐的溶解度和pH值的关系。,（二）分配系数KW/O,测定方法：萃取法 溶剂选择：辛醇/水、氯仿/水 计算公式： 测定方法或溶剂不同，P值差别很大。,测定用途： 可测得药物在水和混合溶剂中的溶解度； 预测同系列药物的体内吸收； 有助于药物从样品中特别是生物样品中的提取； 在分配色谱法中有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相。,（三）熔点与多晶型,多晶型：药物结晶内部结构具有不同的晶型。 晶癖：结晶的外部形态，又称晶态/结晶习性。,（三）熔点与多晶型,具多晶型的药物化学组成相同，晶型结构不同，使其某些物理性质不同。 溶解度：无定型亚稳型稳定型,（三）熔点与多晶型,研究多晶型的方法： 溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法 差示扫描量热法 差示热分析法 热台显微镜法,（三）熔点与多晶型,研究不当 结晶析出 结晶转型 稳定性差 生物利用度低,（四）吸湿性 测定方法：重量法 RH与CRH： CRHRH 贮存条件： RH50%、合适的包装,增重法,不吸湿,（一）药物稳定性与剂型设计 药物稳定性研究的意义： 作为处方组成、制备工艺、辅料、稳定性附加剂及合适的包装设计的选用依据。,四、稳定性研究,（一）药物稳定性与剂型设计 测定方法：HPLC、TLC、热分析法、漫反射法 药物稳定程度的四种类型：稳定、正确处理时稳定、特殊处理仍中等程度不稳定、很不稳定,四、稳定性研究,药物与辅料配比：1:5/20:1 测定方法：DSC、DTA、TLC、HPLC 热分析法：熔点的改变、峰形和峰面积、峰位移等变化,（二）固体制剂的配伍研究,1. pH-反应速度图 2. 配伍研究的内容,（三）液体制剂的配伍研究,第四节 药物制剂处方 的优化设计,一、概述 优化的过程： 选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合； 建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度； 优选最佳工艺条件。,二、优化法 1.单纯形优化法 多因素优化方法，动态调优的方法 2.拉氏优化法 一种数学技术 3.效应面优化法 为一种新的集数学与统计学于一体，利用计算机技术进行数据处理的优化方法。,4. 实验设计： 析因设计：析因试验，是一种多因素的交叉分组试验，可以检验水平间的差异，也可检验出各因素间是否有交互作用。 星点设计：多因素五水平的实验设计，是在二水平析因设计的基础上加上星点和中心点构成的。 正交设计：是用正交设计表安排多因素多水平的试验，并用普通的统计分析方法分析实验结果，推断各因素的最佳水平(最优方案)的科学方法。 均匀设计：也是一种多因素试验设计方法，比正交试验设计法试验次数更少。采用均匀设计表和均匀设计使用表进行试验设计，最后得出多元回归方程，通过求出方程的极值即可求得多因素的优化条件。目前已有程序。,第五节 新药制剂的 研究与申报,一、药品注册申请 二、新药的分类 三、申请新药需要上报的项目 四、申报新制剂的主要内容 处方、制备工艺、辅料等；稳定性试验；溶出度或释放度试验；生物利用度,思考题,1. 试述制剂设计的基本原则。 2. 试述给药途径和剂型的