内-9-甲基-9-氮杂二环 3.3.1 壬-3-烷胺的合成工艺改进.pdf

2 0 1 1 年第1 9 卷合成化学 V 0 1 1 9 ，2 0 1 1 第l 期，1 4 2 1 4 4 C h i n e s eJ o u r n a l0 fS y n t h e d cC h e m i s t r y N o 1 ，1 4 2 _ 1 4 4 制药技术 内- 9 甲基- 9 氮杂二环 3 3 1 壬一3 一烷胺的合成工艺改进 李顺来，张汝涛，王军，杜洪光 ( 北京化工大学理学院，北京1 0 0 0 2 9 ) 摘要：以柠檬酸为起始原料，经氧化、M a n n l c h 反应、成肟、I J i 脚还原以及内外式产物分离，合成了制备盐酸格 拉司琼的关键中间体内9 甲基- 9 氮杂二环 3 3 1 壬- 3 - 烷胺，总收率1 6 8 。其结构经1 HN M R ，I R 和M s 表 征。 关键词：盐酸格拉司琼；药物中间体；合成；工艺改进 中围分类号：0 6 2 6 ；R 9 1 4 5文献标识码：A文章编号：1 0 0 5 1 5 1 1 ( 2 0 1 1 ) 0 1 4 ) 1 4 2 - 0 3 P r o c e s sI m p r o v e m e n to nt h eS y n t h e s i so f e n d o - 9 一M e t h y l - 9 一a z a b i c y c l o 3 3 1 n o n a n - 3 a m i n e L IS h u n - h i ，Z H A N GR u t a o ，W A N GJ u n ，D UH o n g g u a n g ( S c h o o lo fS c i e n c e ，B e i j i n gU n i v e m i t y0 fC h e m i c a lT e c h n o l o g y ，B e i j i n g1 0 0 0 2 9 ，C h i n a ) A b s t r a c t ：T h ek e yi n t e r m e d i a t eo fp r e p a r i n gG r a n i s e t r o nh y d r o c h l o r i d e ，e n d o - 9 - m e t h y l - 9 一a z a b i c y c l o 3 3 1 n o n a n - 3 一a m i n e ( e , 以o - 1 ) ，W a Ss y n t h e s i z e db yo x i d a t i o no fc i t r i ca c i d ，t h e nb yt h eM a n n i c h r e a c t i o n ，s y n t h e s i so fO x i m e ，L i A I H 4r e d u c t i o na n dt h es e p a r a t i o no fe n d o - a n de x o p r o d u c t si nt o t a l y i e l do v e r1 6 8 T h es t r u c t u r eW a Sc o n f i r m e db yI R ，N M Ra n dM S K e y w o r d s ：G r a n i s e t r o nh y d r o c h l o r i d e ；d r u gi n t e r m e d i a t e ；s y n t h e s i s ；p r o c e s si m p r o v e m e n t 盐酸格拉司琼是一种强效高选择性外周和中 枢神经系统5 - H T 3 受体拮抗剂，直接作用于中枢 化学感受区及外周迷走神经末梢的5 - H T 3 受体， 抑制恶心和呕吐的发生，对因放疗、化疗及手术 引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作 剧1 - 4 】。 内- 9 甲基- 9 一氮杂二环 3 3 1 壬- 3 - 烷胺( 静 面1 ) 是制备盐酸格拉司琼的关键中问体，其合成 方法C S - 9 报道较少，本文在这些方法的基础上进 行了探讨与改进。以柠檬酸( 2 ) 为起始原料，经 浓硫酸一发烟硫酸混合液氧化脱羧制得丙酮二羧 酸( 3 ) ；3 与甲胺、戊二醛发生M a n n i c h 反应生成 9 - 甲基- 9 - 氮杂二环 3 3 1 壬- 3 酮( 4 ，假石榴皮 碱) ；4 与羟胺成肟得到9 甲基- 9 - 氮杂二环 3 3 1 】壬- 3 一酮肟( 5 ，3 口一高托品酮肟) ；5 采用变性H A 1 H 4 还原合成了9 一甲基- 9 - 氮杂二环 3 3 1 壬一 3 - 胺的内外异构体混合物( e n d o ，黝- 1 ) ；再经柱 层析成功分离出了e n d o - 1 ( S c h e m e1 ) ，总收率 1 6 8 。制备e n d o - 1 的柱分离方法属首次报道。 该法操作步骤简单、反应条件温和、原料便 宜，具有较好的实用性。 1 实验部分 1 1 仪器与试剂 X T 4 A 型显微熔点仪( 温度未校正) ；日本电 收稿日期：2 0 1 0 - 0 6 0 9 基金项目：北京化工大学青年教师科研基金资助项目 作者简介：李顺来( 1 9 7 0 一) ，男，汉族，江苏金坛人，博士，副教授，主要从事药物分子设计与合成的研究。 万方数据 第l 期李顺来等：内- 9 甲基9 氮杂二环 3 3 1 壬- 3 一烷胺的合成工艺改进一1 4 3 一 H H 0 2 H 鳖堕墼二丝塑堕墼- H 2 外H + H O N 5 戊二醛 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 斗 M e N 王1 2 I t C I ，N a H P O s 4 N t t 2 0 H l t C l - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - o A e O N _ 烈一恩一 一I A M t t 4 H 蚶+ 也蚶骂e 砌J e x t r o - 1 e 删l o - 1 8 e h e 眦1 子J N M E C A3 0 03 0 0M H z 型核磁共振谱仪 ( C D C l 3 为溶剂， r M S 为内标) ；B r u k e rV e c t o r2 2 型红外光谱仪( K B r 压片) ；V G T 0 一S E 型气相色谱- 质谱联用仪( L C M S ) 。 所用试剂均为市售分析纯。 1 2 合成 ( 1 ) 3 的合成 冰盐浴冷却，在四口烧瓶中加入混酸 y ( 9 8 H 2 S 0 4 ) ：v ( 2 0 发烟H 2 S 0 4 ) = 3 ：I 1 5 0 m L ，搅拌下于一5 一一1 0 慢慢加入27 6 8g ( 4 0 0t o t 0 0 1 ) ( 保持在0 左右) ，待其完全溶解后 再缓慢升温至放出大量气泡，升温至2 5 ( 没有 气泡放出为止) 。用冰盐浴冷却至一5 一一l O 后加入冰水中搅拌析晶，冷却，抽滤，滤饼用冰 的乙酸乙酯洗涤，真空干燥得白色固体34 8 1g ， 产率8 2 3 ( 7 0 5 I s ，6 9 8 【6 1 ，9 0 O 【1 2 1 ) ， n 1 P 1 3 5 1 3 6 ( 1 3 8 L u l ) ；I R 艿：34 0 0 31 3 7 ( O H ) ，17 3 8 ( C = O ) ，l7 0 0 ( C = O ) ，l2 7 5 ( C O ) ，l4 4 2 ( O H ) t i n - 。 ( 2 ) 4 的合成 在反应瓶中加入5 0 戊二醛3 5m L ，33 0g ( 2 0 5r e t 0 0 1 ) ，甲胺盐酸盐1 2g 和磷酸氢二钠2 1 6 g 的水( 3 2 0m L ) 溶液，搅拌下于室温反应4 8h ；加 入浓盐酸2 4m L 。于7 0 反应2h 。冷却至室温， 用1 0t o o l L 。1 N a O H 溶液调至p H1 0 1 1 ( 出现 黄色沉淀，颜色逐渐变深) ，用二氯甲烷( 3 2 0 0 m L ) 萃取，合并萃取液，用饱和食盐水( 8 0m L ) 洗 涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，残余物 用乙醚- 正己烷重结晶得淡黄色粉末41 2 0g ，收 率3 8 2 ( 3 7 2 5 1 ，3 1 O 7 1 ) ，m P 4 5 一 4 6 ( 4 5 一4 6 I n ) ，尺，= O 1 8 展开剂：y ( 氯仿) ：以乙酸乙酯) = 5 ：1 ；I Rl ，：17 0 6 ( C = O ) ，13 7 4 ( - C H 3 ) ，28 7 0 ( - C l t 3 ) ，29 2 0 ( - C H 2 ) c m ；E S I M Sm z ：1 5 3 9 M + H + 。 ( 3 ) 5 的合成 在反应瓶中加入醋酸钠1 5 3g ，盐酸羟胺1 4 g 和乙醇8 0m L ，搅拌下滴加41 5 3g ( 1 0 0 姗0 1 ) 的乙醇( 6 0m L ) 溶液，回流反应4h 。浓缩至干， 加水( 5 5m L ) 溶解，加1 0t o o l L 。1 氢氧化钠溶液 3 5m L ，用二氯甲烷( 3 1 5 0m L ) 萃取，合并萃取 液，用饱和食盐水( 1 2 0m L ) 洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压蒸除二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯重结晶 得黄色固体51 2 3g ，收率7 3 O ( 7 2 4 【5 】， 3 1 O 7 1 ) ，m P 1 2 9 一1 3 0 ( 1 3 0 一1 3 1 【5 1 ) ；R ，= 0 5 2 展开剂：y ( 乙醇) ：y ( 二氯甲 烷) ：y ( 氨水) = 3 0 ：1 0 ：0 1 ，下同 ；1 HN M R 艿：1 5 9 1 4 3 ( m ，3 n ) ，1 7 2 一1 8 8 ( m ，i n ) ， 1 9 5 1 9 9 ( t ，2 H ) ，2 4 4 2 2 1 ( n l ，2 n ) ，2 5 6 ( s ，3 H ，C H 3 ) ，2 7 4 2 7 9 ( q ，1 H ，C H ) ， 2 9 9 3 0 9 ( 1 2 1 ，3 H ) ，9 4 2 ( s ，1 H ，= NO H ) ； ”CN M R 艿：8 o o ( 9 C ) ，7 6 5 7 7 7 ( 1 C ，5 C ) ， 2 0 0 ( 7 C ) ，1 0 8 1 1 5 ( 2 C ，4 C ，6 C ，8 C ) ， 1 2 5 7 ( 3 C ) 。 ( 4 ) e r u z o 一1 的合成 在四口烧瓶中加入I i M H 3 4g 的无水“ r H F ( 5 5m L ) 溶液，搅拌下于一1 0 一一5 滴加浓 硫酸3 0m L 的m F ( 1 1 2 5m L ) 溶液，反应2h ； 于3 0 滴加5 4 5g ( 2 7m m 0 1 ) 的7 I H F ( 8 0m L ) 溶 液( 约3 0n l i n ) ，滴毕，于4 0 反应8h 。冷却至 一1 0 - J 、心加入H 2 0 ( 1 5m L ) 和T H F ( 1 5l l l L ) 的混合溶液，于3 0 反应1 5h 。过滤，滤饼用二 氯甲烷洗涤，合并滤液与洗液，用无水硫酸镁干燥 过夜，蒸除溶剂得黄色液体e M o ，啪14 0g ，还 原收率9 6 6 ( 6 5 4 I S ，9 3 【7 1 ，9 2 【8 1 ) 。 e 池，伽1 经柱层析 洗脱剂：y ( 乙醇) ：V ( 二氯甲烷) ：y ( 氨水) = 3 0 ：1 0 ：0 1 分离得 淡黄色液体e n d o - 13 0 5g ( 占e n d o ，黝- 1 的 7 6 0 6 ) ，收率7 3 5 ，b P 2 0 0 1 0 1k P a ， H H 吼町吼3 尤，| L 万方数据 合成化学 V 0 1 1 9 ，2 0 1 1 R ，= 0 2 1 ；1 HN M R 艿：3 2 5 3 2 9 ( m ，1 H ，C H N H 2 ) ，3 0 0 3 0 3 ( I l l ，2 H ，N C I - I ) ，2 4 5 ( s ，3 H ， C H 3 ) ，2 2 6 2 3 6 ( q ，2 H ，C H 2 ) ，1 4 6 1 9 6 ( m ，4 H ，C H 2 ) ，1 2 5 1 9 9 ( 1 1 1 ，4 H ，C H 2 ) ； 1 3 CN M R 占：1 3 9 ( 1 C ) ，2 3 8 ( 2 C ) ，3 6 5 ( 2 C ) ， 3 9 9 ( 1 C ) ，4 2 1 ( i c ) ，5 1 2 ( 2 c ) ；E S I - M Sm z , ： 1 5 5 M + H + 。 2 结果与讨论 在3 的合成中，文献方法采用发烟硫酸【1 2 1 ， 或2 0 的发烟硫酸【5 】，由于发烟硫酸存在环境污 染较大，操作不便等缺点，因此改用浓硫酸【6 】，由 于反应不断有水生成，会降低硫酸活性，影响产 率。鉴于以上两点，本文作了改进，采用混酸 y ( 9 8 H 2 S 0 4 ) ：v ( 2 0 发烟H 2 S 0 4 ) = 3 ：1 ，一 方面有效降低了S O ，在硫酸中的含量，不会有大 量的硫酸雾，操作较方便；另一方面在浓硫酸中加 入一定浓度的发烟硫酸后，由于S O ，能吸收反应 生成的水，有利于该反应进行。虽然产率较文献 值【1 2 1 低，但具有更好的经济性和可操作性。 合成4 时，由于反应历程比较复杂，副产物较 多，延长反应时间对提高收率有利，实验结果表明 反应时间以4 8h 为宜。并且本文采用简单的重 结晶代替文献【5 1 方法的减压蒸馏提纯方法，操作 更简单。收率略有提高。 采用文献“ 1 方法合成5 ，由于直接将盐酸羟 胺固体加入反应瓶中，固体在有机相中不容易溶 解，致使产率低。本文则通过盐酸羟胺与醋酸钠 的反应生成醋酸和羟胺，再进行后面的反应，能够 大大提高收率。实验结果表明多加醋酸钠，产率 最高能达到7 3 。为得到纯度更高的产品，可采 用简单的乙酸乙酯重结晶方法提纯。 使用变性“灿H 4 作为氢化还原试剂 9 1 合成 1 ，由于变性I j A l H 。体积较大，进攻外侧的空间位 阻比进攻内侧小，所以得到的大多数产物都是 e x o - 1 。实验结果表明，用摩尔数3 倍于原料的变 性u m H 4 还原，并适当延长反应时间，e n d o - 1 产 率能达到9 6 6 。且纯度较高。 对于产物存在内外异构体的情况，本文首次 研究了最后内式、外式产物的柱分离方法，经过多 次试验，找到了最佳洗脱剂：y ( 乙醇) ：y ( 二氯甲 烷) ：y ( 氨水) = 3 0 ：1 0 ：0 1 ，具有明显的分离 效果。其中尺产= o 2 1 ，尺芦= o 3 4 。 参考文献 1 徐积恩止吐药格冒西隆( G r a n i s e t r o n ) J 国外医 药合成药、生化药、制剂分册，1 9 9 2 ，1 3 ( 5 ) ：3 1 0 3 1 1 2 李家明，周思祥，章兴盐酸格拉司琼的合成 J 中国医药工业杂志，2 0 0 0 ，3 1 ( 2 ) ：4 9 5 0 3 时颖华，王宏图格拉司琼的临床研究进展 J 上 海医药，1 9 9 7 ，( 1 2 ) 2 1 2 4 4 周斌5 - I - 1 T 3 受体拮抗剂止吐药的研究开发概况 J 药学进展，1 9 9 2 ，1 6 ( 4 ) ：2 1 0 5 张毅一种制备格拉司琼及其盐的方法 P c N1 1 9 04 3 6 C ，2 0 0 3 6 周贤言，潘联根一种丙酮二羧酸酯的制备方法 P 】C N1 0 14 7 54 8 2 。2 0 0 9 7 】S M I T HGE P r o e 嘲f o rt h ep r o d u c t i o no fm i n o r a o b i e y e l o a l k a n e sf r o mo x i m e 8 P W 096 0 34 0 1 ，1 9 9 4 8 B e n z , o x a z o l cc n r b o x 枷d e sf o rt