色瑞替尼调研报告.doc

色瑞替尼调研报告产品概况色瑞替尼于2014年4月经美国FDA批准上市，色瑞替尼由IRM公司研发，上市公司为Novartis。色瑞替尼在全球其他主要市场的上市情况见下表：美国（FDA）欧盟（EMA）日本（PMDA）首次批准日期04/29/201405/06/201503/28/2016申请或批准号NDA 205755EMEA/H/C/00381922800AMX00384000商品名ZykadiaZykadiaZykadia适应症NSCLCNSCLCNSCLC许可持有人NovartisNovartisNovartis*截止2016年8月，色瑞替尼尚未在中国上市色瑞替尼作用机制：第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂，主要作用机制是一致ALK自身乙基ALK介导的校友信号蛋白STAT3的磷酸化，继而一致ALK阳性癌细胞的增值。色瑞替尼的适应症：非小细胞肺癌，主要用于克唑替尼耐药后的治疗活性成分信息：分子式：C28H36N5O3ClS分子量：558.14CAS号：1032900-25-6（Ceritinib）化学名：5-氯-N2-（2-异丙氧基-5-甲基-4（哌啶-4-基）苯基）-N4-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺色瑞替尼剂型和推荐剂量：商品名Zykadia，胶囊剂，规格150mg/粒，推荐起始剂量为750mg/日，每日一次，空腹服用。销售情况：根据诺华公司的财务报告，色瑞替尼2014年和2015年的销售额分别为310万和790万美金。中国专利情况分析 色瑞替尼最早的授权中国专利（CN100445270C）申请日为2001年2月26日，申请人为阿斯利康的前身阿斯特拉曾尼卡。该专利保护的是如下的嘧啶化合物通式，或其可药用盐。其中Q1和Q2为苯基专利分析：该通式与实际的色瑞替尼结构式相差过大，个人认为此化合物专利没什么意义。 原研企业诺华公司对色瑞替尼最早授权的中国专利（CN1788001）申请日为2004年3月12日，此专利为化合物专利，在专利中给出了如下具体的结构式:分析：专利中给出的Rx结构无一与色瑞替尼结构式完全一致，怀疑该专利对色瑞替尼也无太大保护作用。在同一天，诺华公司还同时申请了色瑞替尼的化合物通式专利，通式结构如下图所示：分析：该结构通式与色瑞替尼的结构相似度高，且在通式基团定义中包含了色瑞替尼的结构，因而该专利可认为是最早有效的色瑞替尼化合物专利，到期日为2024年3月。在2005年12月22日，瑞士的艾克特莱茵药品有限公司申请了一个新型四氢-1H-咔唑衍生物的化合物专利。该化合物结构通式如下图所示：分析：个人认为该结构通式与色瑞替尼相差过大，应该无保护能力。 另外，值得注意的是IRM责任有限公司于2012年2月申请了色瑞替尼的用途专利，并已授权。且该专利的专利权已转移至诺华国际制药有限公司，此专利可将色瑞替尼的专利保护期大大延长至2032年，估计届时会有国内制药公司发起专利权挑战。 在中国尚在实审阶段还有4个专利，包括2个结构通式专利和2个晶型专利。其中诺华公司2011年12月15日申请的两份晶型专利（CN104262324A和CN103282359A）值得关注。在专利CN103282359A中给出了色瑞替尼晶型A、晶型B和盐酸盐的相关X-Ray衍射、红外、热重分析、熔点等参数以及相应的制备方法。8表1 色瑞替尼相关中国专利列表*以上数据来自于药渡网中国市场报批注册情况 早在2013年，原研企业北京诺华就已向CFDA提出色瑞替尼胶囊的进口注册，且于同年获得临床批件进行临床研究，目前处于验证性临床试验阶段。迄今，国内已有多家企业向CFDA提出有关本品原料药和制剂的临床注册申请，详见下表。其中，石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司开发的原料药和胶囊已率先获得临床批